合并hcv抗病毒治疗新进展北京丙肝医院要点课件

HIV合并HCV抗病毒治疗 新进展,北京武警总队第三医院肝病诊疗中心,2019/4/25,2,学习内容,2019/4/25,3,2019/4/25,4,AIDS,HCV,2019/4/25,5,全球HIV、HCV传播情况,HIV 40million,HCV 170million,HIV/HCV 10million,2019/4/25,6,HIV/HCV 混合感染在美国,HIV/AIDS中 HCV的感染率10%-30% HCV 感染的危险性： 血友病 90% IDUs 70%-90% MSM 5%-10%,2019/4/25,7,HIV/HCV 混合感染在中国,2019/4/25,8,HCV 的 传 播 途 径,血液途径（60%） 输血和器官移植（19851990） 静脉吸毒（6090% IDUs） 性传播（主要是男性）（20%） 异性恋 同性恋 多性伴 母婴传播（025%，HCV/HIV：536%） 自然分娩 剖腹产 母乳喂养（没有报道）,2019/4/25,9,感染HCV的高危因素,20%,10%,5%,55%,10%,IVDU,吸可卡因,性伴是HCV感染者或多性伴者,血液透析,不明原因,/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmission modes; 2000,2019/4/25,10,HCV感染自然史,Normal liver,Acute infection,Chronic infection (80%),Chronic hepatitis,Infection resolves spontaneously (20%),Cirrhosis (20%),HCC (1-4% per year),Decompensation ( 20%),Slowly progressive(75%),Stable hepatitis (80%),Rate of disease progression,(Fast),(Slow), 20 years after infection,co-infection with HIV, 30 years after infection,Female sex, young age,Lauer 345:4152,2019/4/25,11,HCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间（年）,合并感染进展快,2019/4/25,12,HIV/HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性,*Macas et al. AIDS 2004.,P=0.03,2019/4/25,13,使用HAART 前：HCV/HIV混合感染对肝硬化进程的影响,感染10年后肝硬化比例 (%),2.6%,14.9%,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HIV ,HIV +,Frequency (%),P 0.01,发展为肝硬化的平均时间（年）,23.2,6.9,0,5,10,15,20,25,HIV ,HIV +,Time (years),P 0.001,Soto et al. J Hepatol 1997; 26:15,n = 431,n = 116,n = 431,n = 116,2019/4/25,14,HIV/HCV混合感染患者免疫恢复较差,Miller MF, et al. Clin Infect Dis. 2005;41:713-720.,治疗第一年的CD4增加 (细胞/mm3),2019/4/25,15,HCV感染的诊断,HCV感染的判定： 丙肝抗体（抗HCV） 丙肝核糖核酸（HCV-RNA） 丙肝抗原（HCV-Ig）,疾病分期的判定： 肝功能检查 B超检查 肝穿刺活检 肝纤维化检查,2019/4/25,16,治疗,2019/4/25,17,在HIV患者开始抗HCV治疗的指征,依据HCV: 肝硬化不是治疗禁忌 转氨酶水平不应影响治疗的选择 所有患者都可以治疗, 无论基因型和HCV病毒载量 依据HIV: CD4 200 任何病毒载量情况下,2019/4/25,18,DHHS 2011：何时开始HCV治疗？,先开始ART，延迟治疗HCV,可以开始治疗HCV,CD4+细胞计数 200/mm3,CD4+细胞计数200/mm3时，可以先治疗HCV CD4+细胞计数 200/mm3时，先开始ART,2019/4/25,19,我国2011年指南的推荐,2019/4/25,20,早期治疗HCV越早越好,在HAART治疗之前 对于符合治疗标准的人群， 一旦发现应立即治疗,用干扰素影响CD4+T细胞 不用干扰素加速病情发展,2019/4/25,21,CD4+T细胞计数是预测治疗反应最佳的指标,CD4+T350抗HCV治疗 CD4+TCD4+T200 免疫抑制为主HAART治疗,2019/4/25,22,HCV Genotype ：预测指标,Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Graphic reproduced with permission.,SVR at End of Follow-up,24 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a,24 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a,48 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a,48 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a,26,26,28,41,75,74,70,73,29,46,45,57,87,84,81,83,100,80,60,40,20,0,Patients (%),Advanced Fibrosis,Minimal Fibrosis,Genotype 1,Genotype 2/3,Genotype 1,Genotype 2/3,2019/4/25,23,治疗方案,长效干扰素alfa-2b（1.5ug/kg per week） 长效干扰素alfa-2a（180ug per week） 干扰素alfa（500600万U，隔天1次） 联合利巴韦林（75kg者为1000mg/d，体重75kg者为1200mg/d；分次口服）,2019/4/25,24,治疗名词解释,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.,2019/4/25,25,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“全程用药” (n = 245),14% (n = 63),3% (n = 3),12周阴性预测值高达98%，早期能够预测疗效,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,2019/4/25,26,LPV/rtv ATV/rtv fosAMP/rtv SQV/rtv,NVP*,+In selected patients,合并使用利巴韦林选择,TDF + FTC ABC + 3TC AZT+ 3TC,Raltigravir,TDF + 3TC,2019/4/25,27,利巴韦林与ARV药物之间的相互作用,增加AZT相关的贫血的发生率 抑制AZT、d4T的磷酸化过程，从而抑制其抗HIV的活性 ddI/d4T与IFN/利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率,2019/4/25,28,贫血的处理,利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血， 干扰素联合利巴韦林治疗的患者25-35%血色素低于11g/L 处理措施 过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。 现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变 。,2019/4/25,29,PIs(n=330),NNRTIs(n=316),Vispo et al. JAC 2010,避免肝脏毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavir EFV 和Raltegravir具有良好的肝脏安全性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治疗,HIV/HCV 合并感染ART用药的注意点,2019/4/25,30,EFV对合并HBV/HCV患者的肝脏安全性,肝脏不良反应发生率,van Leth F et al. Lancet 2004;363:12531263.,1,216例未接受治疗的患者，使用d4T+3TC作为NRTIs方案，比较EFV与NVP的疗效和安全性,EFV与NVP的3-4级肝脏不良反应比较,2019/4/25,31,目前用于HIV的一些HAART方案已显示对肝脏有不良影响 推荐使用 HIV混合感染HCV或HBV，用蛋白酶抑制剂时，肝功异常是单独感染的2-3倍，肝功升高反映了一种免疫重建综合症，随着HAART继续，肝功会改善,Raltigravir,2019/4/25,32,HIV/HBV 合并感染增加ESLD发生率,AIDS多中心人群研究 4967 HBsAg-阴性MSM HIV: 47% (n=2346) 326 HBsAg-阳性 HIV: 65% (n=213) HIV/HBV 合并感染 与HBV单独感染相比，合并感染的肝相关死亡风险增加19倍 以下情况肝相关死亡率增加 酗酒 CD4+ 细胞计数低 抗病毒治疗,Thio CL, et al. Lancet. 2002;360:1921-1926.,* P .001,肝相关死亡率（/1000患者-年）,*P value is for HIV/HBV vs HBV only and HIV only.,2019/4/25,33,治疗慢性乙肝， 主要有两大类抗病毒药物,干扰素,核苷类药物,2019/4/25,34,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETV PegIFN alfa-2a 长效干扰素alfa-2b,TDF Clevudine,2006,目前只有两类抗HBV药物,共种抗HBV药物被批准,2019/4/25,35,LdT,FTC,抗HBV药物,TDF,ADF,ETV,LAM,Genetic Barrier,Potency,IFN,Cumulative toxicity with ART (AZT, ddI) 1 Log HIVRNA CD4 counts = %,2019/4/25,36,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,不同药物抑制病毒的能力比较,TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16,强,弱,2019/4/25,37,核苷类药物的分类及其耐药特点 根据化学结构,嘧啶类似物： 如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率高 无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：如阿德福韦， 耐药发生率较低 脱氧鸟苷类似物： 如恩替卡韦 耐药发生率极低,2019/4/25,38,核苷类似物耐药数据的比较,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,博路定的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,1%,2019/4/25,39,基因屏障高的药物，耐药发生率低,低耐药屏障的药物 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。 高耐药屏障的药物 而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这3道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。,2019/4/25,40,耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低,2019/4/25,41,Barrier to Resistance,EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.,Yr,0,24,49,67,70,38,1,2,3,4,5,Resistance to Study Drug (%),80,40,60,20,100,0,3,11,18,29,0.2,1.2,1.2,4,0,0,17,1.2,6,1.2,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,0.5,2019/4/25,42,PegIFN alfa-2b 24 vs 48 Wks,Fan X, et al. AASLD 2010. Abstract 133.,EOT,24 Wks After EOT,PegIFN alfa-2b 1.0 g/kg/wk for 24 wks,PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk for 24 wks,PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk for 48 wks,0,20,40,60,80,100,HBeAg Seroconversion (%),P = .001,13.8,12.2,17.9,16.9,16.3,29.9,2019/4/25,43,TDF 或 TDF/FTC Adefovir治疗失败HBV病人,1. Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217. 2. Berg T, et al. AASLD 2010. Abstract 136., 6 mos adefovir (N = 105),TDF 300 mg (n = 53),TDF/FTC 300/200 mg (n = 52),Wk 168,Wk 48,Wk 96,Wk 24*,*After Wk 24, patients with detectable HBV DNA on TDF could receive open-label TDF/FTC.,2019/4/25,44,DHHS 2011对HBV/HIV的治疗推荐,FTC、3TC、TDF对HBV和HIV都具有抗病毒活性，治疗时应首选TDF+FTC或TDF+3TC方案 如果需要治疗HBV感染，而顾忌TDF的安全性，可以选择恩替卡韦联合一种HIV抗病毒方案；其他HBV治疗方案包括干扰素-单药治疗、或阿德福韦+3TC/FTC、或替比夫定+一种HIV抗病毒方案,Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. 2011,2019/4/25,45,学习内容,2019/4/25,46,性传播成为我国HIV的主要传播途径,我国近年来流行模式发生了显著改变，性传播已取代注射吸毒上升成为第一位的传播途径,对六省艾滋病疫情及防治状况数据的社会性别分析报告. 中国疾控中心性艾中心政策信息室. 2010年11月28日,2019/4/25,47,HIV/AIDS治疗两手抓：感染者 & 伴侣,ART,HIV/AIDS患者,伴侣,一方HIV感染的单阳家庭中，ART治疗要兼顾患者和伴侣双方,2019/4/25,48,HIV单阳家庭ART治疗关键词,早期治疗,2019/4/25,49,我们已经知道的： 尽早ART治疗有助于HIV患者CD4恢复正常,1. Moore RD, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:441-446. Published by The University of Chicago Press. Copyright 2009. University of Chicago Press. All rights reserved. /toc/cid/current. 2. Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45:183-192. Reproduced with permission.,ATHENA 人群研究2,Johns Hopkins HIV 人群研究1,ART治疗时间，年,中位CD4+ 细胞计数(cells/mm3),1000,基线 CD4+ 细胞计数,0,48,96,144,192,240,288,336,ART治疗时间，周,200,400,600,800,0,1000, 500,351-500,201-350,51-200, 50,基线 CD4+ 细胞计数,200,400,600,800,0,0,1,2,3,4,5, 350, 200,201-350,6,2019/4/25,50,我们已经知道的： SMART: 早期治疗降低患者OD、非AIDS事件,与延迟治疗相比，立即治疗显著减少临床事件发生 风险减少5.4/100患者-年,*Fatal and nonfatal OD plus serious non-AIDS events.,Emery S, et al. J Infect Dis. 2008;197:1133-1144.,2019/4/25,51,来自IAS 2011的新启示,早期治疗对伴侣的影响 Treat as Prevention,2019/4/25,52,HPTN 052: HIV单阳伴侣立即 vs 延迟治疗,Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.,立即ART CD4+ 细胞计数350-550 /mm3开始ART (n = 886 对),延迟ART CD4+ 细胞计数 250 /mm3*开始ART (n = 877 对),一方HIV-感染, 性活动伴侣; 感染者CD4+ 细胞计数: 350-550 /mm3 (N = 1763 对),*Based on 2 consecutive values 250 cells/mm3.,主要疗效终点：HIV病毒学传播 主要临床终点：WHO 4级事件，肺结核，严重细菌感染和/或死亡,DSMB recommended release of results as soon as possible following April 28, 2011, review; follow-up continues but all HIV-infected partners offered ART after release of results,2019/4/25,53,早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96%,所有传播事件: 39 (立即治疗组4个，延迟治疗组 35个; P .0001),HIV传播事件: 28,非HIV传播或TB传播: 11,P .001,立即治疗: 1,延迟治疗: 27,Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.,2019/4/25,54,HIV传播的多因素分析,Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.,61% 的HIV传播发生与CD4+ 细胞 350 /mm3的患者,2019/4/25,55