硫辛酸在神经科的应用.ppt

,硫辛酸在神经科的应用,硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、V-C）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）,分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633,硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。 是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。 促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。 硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂 捕捉清除自由基 与金属离子螯合 修复受损细胞 影响基因表达 抗氧化剂的抗氧化剂 影响机体代谢,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。 其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（LA）,还原型硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。,羟基自由基 （OH）,过氧化氢 （H2O2）,单线态氧 （1O2）,一氧化氮自由 基(NO),过氧化亚硝基 （OONO）,过氧化物自由基 (ROO),超氧自由基 （O2）,次氯酸 (HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,与金属离子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。 硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3),Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). “A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.“. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). “Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.“. Adv Microb Physiol. 50: 10346.,影响基因表达 NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。并且硫辛酸能够阻止HIV复制，影响c-fos类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显的保护作用。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4),Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。 例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。 因此硫辛酸也被称作： “抗氧化剂的抗氧化剂” 又因其兼具水溶性脂溶性： “万能抗氧化剂”,硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂(4),Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位,硫辛酸的临床应用神经科疾病,硫辛酸的主要药理机制抗氧化 神经科疾病主要包括哪些？ 神经科主要疾病与自由基的关系 硫辛酸通过抗氧化治疗神经科疾病的具体机制 硫辛酸临床应用效果 硫辛酸使用方法,脑中风脑血栓、脑梗塞、脑出血 缺血-再灌注损伤 一过性脑缺血发作（TIA） 阿兹海默症（老年痴呆症） 外周神经病变（多源于糖尿病，参考糖尿病部分）,与自由基损伤有关的主要神经科疾病,硫辛酸治疗脑中风机制综述,硫辛酸的重要优点：属于低分子抗氧化剂，可通过血脑屏障 抑制氧化应激导致的动脉粥样硬化发生和进展 抑制缺血再灌注对局部组织造成的损伤 高血压是脑中风主要危险因素，硫辛酸可以协助降压 高血脂亦是脑中风重要危险因素，硫辛酸可以协助降脂,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(1),作用机制：动脉粥样硬化主要因为泡沫细胞（主要是巨噬细胞和）聚集和产生大量自由基，这些自由基大量损耗谷胱甘肽、破坏细胞膜、破坏核酸；而硫辛酸可以再生谷胱甘肽，并阻止巨噬细胞粘附到血管壁，从而防止动脉粥样硬化疾病的进展。,Ref：Vasdev, S., Ford, C. A., Parai, S., Longerich, L. & Gadag, V. (2000) Dietary -lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 18:567-573.,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(2),自由基氧化应激动脉粥样硬化脑中风（脑栓塞、脑出血）,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(3),抑制机体对硝酸甘油产生耐药性反应,抑制缩血管物质作用、抑制炎症反应进展,增加舒血管物质的生成，如：一氧化氮、缓激肽,抑制内皮细胞凋亡，并改善内皮细胞功能,抑制内皮细胞的氧化应激和缺血再灌注损伤,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(4),缺血-再灌注损伤是心脑血管病治疗过程中的难题 损伤原因：主要源于溶栓药物治疗心肌梗死患者或脑血栓患者时缺氧组织重新获氧过程中自由基的爆发性集中产生 硫辛酸作用机制：缺血再灌注时，脑组织中原有的SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶 ）等抗氧化因子活力显著降低，导致自由基清除能力下降，硫辛酸通过发挥强大的捕捉自由基功能发挥脑组织保护作用。,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(5),高血压是脑中风的主要危险因素，硫辛酸具有协助降压功能。 动物实验证明：规律使用硫辛酸（500 mg/kg）9周后， 血压显著下降，其机制可能涉及：减轻动脉血管氧化压力；增强钙离子通道在平滑肌舒张时的钙释放、从而降低血管紧张度。 临床试验证明： 长期使用硫辛酸（600 mg/d，18个月）可以防止患者血压升高，同时减少尿蛋白出现。,Ref：Vasdev, S., Ford, C. A., Parai, S., Longerich, L. 52:175183.,一. 硫辛酸治疗脑中风机制(6),高血脂是脑中风的重要危险因素，硫辛酸具有协助降脂功能。 Later, Shih 研究证明： 给予动物模型2.5 mg/wk 硫辛酸，能够降低高血脂动物40%的总胆固醇和42%的高密度脂蛋白；同时降低动物血压值。 Ford等的研究表明：300 mg/kg硫辛酸应用于糖尿病大鼠2周后，可以降低大鼠血清中甘油三酯含量。,Ref：Shih, J. C. Atherosclerosis in Japanese quail and the effect of lipoic acid. Fed. Proc. 42:2494-2497. Ford, I., Cotter, M. A., Cameron, N. E. & Greaves, M. The effects of treatment with -lipoic acid or evening primrose oil on vascular haemostatic and lipid risk factors, blood flow, and peripheral nerve conduction in the streptozotocin-diabetic rat. Metabolism 50:868-875.,一. 硫辛酸治疗脑中风临床应用情况(1),Ref: Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice.Neurobiol Aging. 2007 Feb;28(2):213-25. Epub 2006 Jan 31. Rodriguez MC, et al. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2000;35:23542.,应用硫辛酸能够提高缺血再灌注脑组织SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶 ）活性水平,SOD（超氧化物歧化酶）,GSH-Px（谷胱甘肽过氧化酶 ）,一. 硫辛酸治疗脑中风临床应用情况(2),Ref: Bender A, et al. Creatine supplementation in Parkinson disease: a placebo-controlled randomized pilot trial. Neurology. 2006;67:12624. A randomized, double-blind, futility clinical trial of creatine and minocycline in early Parkinson disease. Neurology. 2006;66:66471.,应用硫辛酸能够降低缺血再灌注脑组织MDA（丙二醛 ）含量,脑组织中MDA（丙二醛 ）含量,注：MDA是常用的膜脂过氧化指标，伴随组织或器官膜脂质发生过氧化反应而产生，是组织受损程度的重要检测指标。,脑组织中氧化强度增高是AD重要病因。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA 的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生破坏性变化，导致了神经细胞死亡 硫辛酸作为强效抗氧化剂，通过消除活性氧或阻止其形成，以延缓、阻止神经细胞的退行性变化，发挥治疗 AD 的作用。,二. 硫辛酸治疗阿兹海默症(老年痴呆)(1),将硫辛酸类药物与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用，可以有效抑制痴呆病情发作，并使部分患者病情得到缓解。 硫辛酸和L-肉碱合用能发挥抗衰老效能，提高记忆力。,二. 硫辛酸治疗阿兹海默症(老年痴呆)(2),Ref：Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS, Montine TJ, Henson E, Jones RE, Stackman RW Jr. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice. Neurobiol Aging. 2007 Feb; 28(2): 213-25. Joseph F. Quinn. Chronic dietary - reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice Neurobiology of Aging. 28(2), 2007, 213-225,认知能力（%）,记忆力（%）,关于硫辛酸，我们还需要知道,硫辛酸的分类？ 硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？ 硫辛酸有什么副作用？ 硫辛酸使用注意事项？ ,硫辛酸的分类,R-硫辛酸 右旋,S-硫辛酸 左旋,分子手性,旋光性,发挥主要的生物活性,基本上没有生物活性的，但也没有副作用,硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,硫辛酸 V.S. 甲钴胺？,硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂 ，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。 甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，刺