他汀在大血管并发症管理中的证据和机制课件

他汀在大血管并发症管理中的证据和机制,糖尿病是冠心病的等危症,Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234,芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率,糖尿病,非糖尿病,18.8%,3.5%,45.0%,20.2%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,有心梗病史,无心梗病史,有心梗病史,无心梗病史,发病率 %,2型糖尿病是冠心病的“等危症”,糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的24倍，死亡率高56倍 其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快 相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病,“糖尿病就是心血管疾病”,临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并发症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人数的7580。 糖尿病与冠心病、高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因 糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性炎症等 糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖血脂紊乱性疾病。,糖尿病与并发的动脉粥样硬化症,（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症） 75%由于冠状动脉粥样硬化症 25%由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者超过75%是因为动脉粥样硬化症 新近诊断出患有2型糖尿病的患者中超过50%患有冠心病,综合干预,“糖尿病是冠心病等危症”这一概念的提出随之带来的是糖尿病治疗理念的变化，即全面控制心血管危险因素的原则。 临床实践证实，对于高血糖、高血压及血脂异常等多方面的综合控制，令人信服地减少了糖尿病患者的心血管事件发生率。 从而使糖尿病的治疗超越了以“葡萄糖为中心”的传统治疗理念。,Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41. Centers for Disease Control (CDC). .,糖尿病患者大血管事件风险显著增高,约65%糖尿病患者死于心血管病,心衰2-5倍,卒中风险2-4倍,T2DM 大血管 并发症,冠心病死亡风险2-4倍,不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性卒中/TIA 严重下肢缺血/间歇性跛行 心血管死亡,动脉粥样硬化,稳定性心绞痛/间歇性跛行,血栓形成,Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.,糖尿病大血管并发症的核心机制： 动脉粥样硬化,2型糖尿病 大血管病变,进展趋势更迅速,管腔更狭窄,病变更复杂,病变部位更弥漫,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的 动脉粥样硬化病变更为严重,ADVANCE,微血管事件,大血管事件,14% P=0.01,6% P=0.32,VADT,12% P=0.14,ADVANCE,10% P=0.16,1. N Engl J Med 2008;358:2560-72. 2. N Engl J Med 2009;360:129-39. 3. N Engl J Med 2008;358:2545-59.,强化降糖微血管获益显著，但大血管获益有限,糖尿病患者积极抗动脉粥样硬化治疗 他汀是首选,美国Cleveland Clinic 中心心脏病学专家,扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压,他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,他汀17年循证历程： 奠定了预防大血管事件的基石地位,他汀预防糖尿病患者大血管事件： 积累了丰富的证据,一级预防研究： 他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险, 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚组分析 1 or 2 型糖尿病,注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,二级预防研究： 他汀显著降低CHD+DM患者心脑血管事件风险,糖尿病病史； 糖尿病病史或葡萄糖126 mg/dL； 1 or 2 型糖尿病,注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,入选患者 (n=2,838): 在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册 2型糖尿病，无心梗和冠心病病史 至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,随机,主要终点：到首次发生主要终点事件的时间 包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,CARDS： 迄今唯一专门针对糖尿病一级预防的他汀研究,年,安慰剂,立普妥,累积危险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,37% P=0.001,因立普妥显著降低心脑血管事件，该研究比原计划提前2年多提前结束,CARDS： 立普妥显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险,主要终点的 临床获益与基线血脂水平无关,.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好 安慰剂更好,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,临床意义,CARDS 提示：即使胆固醇水平正常的糖尿病患者他汀治疗也能获益。 糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅遵循设定的LDL-C目标值，更应考虑整体心血管风险,CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标，推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新,Lancet 2008; 371: 117-125,14项他汀随机研究，18,686名糖尿病患者 (2型糖尿病17,220名),胆固醇治疗研究协作组(CTT, 2008)： 他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件,主要冠脉事件,冠脉重建术,卒中,主要血管事件,LDL-C每降低1mmol/L， 相对风险下降,22%,25%,21%,21%,全因死亡9%,血管性相关的死亡13%,无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。 Dr. Colin Baigent (CTT协作组成员，牛津大学),Lancet 2008; 371: 117-125,糖尿病类型,性别,年龄,是否降压治疗,BMI,收缩压,舒张压,吸烟状况,eGFR,CV风险,CTT 2008： 无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益,CTT 2008同样证实： 他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关,Lancet 2008; 371: 117-125,TC,LDL-C,HDL-C,TG,LDL/HDL,37,19,11,19,47,61,34,84,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,主要冠脉事件,冠心病死亡,非致死性心梗,卒中,糖尿病,非糖尿病,2006年荟萃分析：糖尿病及非糖尿病患者他汀治疗的NNT,他汀治疗显著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险，但对基线时的危险程度进行校正后，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者获益更多,BMJ. 2006 May 13;332(7550):1115-24. Epub 2006 Apr 3.,与非糖尿病患者相比， 糖尿病患者他汀治疗心血管获益更多,权威杂志述评： 所有糖尿病患者均应给予他汀治疗,Diabetes Care 2009;32(supple 2):S378-383,所有糖尿病患者都应该接受他汀治疗，使LDL-C下降至少30-40%，至100mg/dL(2.60mmol/L)的靶目标，基于： 所有糖尿病患者都有较高的心血管风险，大多年轻人，在20年内风险也会达到20%； 糖尿病患者的一级预防非常重要，因为他们一旦发生心血管并发症，就有很高的致死率； 该推荐简化了指南，有助于提高这类高危人群的治疗率； 大量临床研究的数据显示，他汀治疗总体是安全的；,DM+CVD， 无论基线LDL-C水平,DM无CVD，40岁 +CVD危险因素 无论基线LDL-C水平,DM无CVD，40岁 LDL-C 100 mg/dl或合并多个危险因素,70mg/dl (1.8mmol/L),他汀治疗人群,LDL-C目标值,100mg/dl (2.6mmol/L),DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61,(高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史),ADA指南： 绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗,1. 他汀与糖尿病脂质异常,他汀在糖尿病患者中获益机制的探索,增高,降低,TG VLDL LDL 轻微增高，以小而密LDL (sdLDL)为主 Apo B,HDL Apo A-I,糖尿病患者的脂质异常特点,小而密LDL的致动脉粥样硬化作用更强,小而密的LDL 颗粒与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长（正常的LDL大约一天被受体清除， 小而密的LDL 颗粒可能长达数天） LDL载脂蛋白B糖基化，使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞 小而密的LDL易被氧化，导致氧化LDL水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤,Turner, et al. BMJ.1998;316:823-828.,LDL-胆固醇 下降 1 mmol/L 36% HDL-胆固醇 增加 0.1 mmol/L 15% 收缩压 下降10 mmHg 15% 糖基化血红蛋白 下降1% 11%,冠心病主要危险因素 治疗干预 预计危险性降低,糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低LDL-C,英国UKPDS研究,一线用药 他汀 (HMG-CoA还原酶 抑制剂) 贝特类 (贝丁酸衍化物) 二线用药 胆酸螯合剂 烟酸,糖尿病患者, 烟酸用量应2 g/天。 推荐使用短效烟酸。,对脂蛋白的作用,LDL,HDL,TG,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S86.,他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药,阿托伐他汀显著降低sdLDL水平,S. Baldassarre et al. International Journal of Cardiology 104 (2005) 338345,前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者 (n=54) 随机给予阿托伐他汀10mg或20-40mg，治疗3个月,sdLDL自基线降低百分比 (%),阿托伐他汀 10mg,阿托伐他汀 20-40mg,总体,-28.8% (P0.0001),-45.3% (P0.00005),-38.2% (P0.000001),阿托伐他汀对糖尿病患者LDL粒子亚型影响 小而密LDL 大而轻LDL,Metabolism, Vol 51, No 3 (March), 2002: pp 334-342,随机双盲研究，2型糖尿病或空腹血糖受损的患者 (N=20) 随机给予阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗，随访60天,LDL粒子直径（nm）,基线 阿托伐他汀,基线 阿托伐他汀 安慰剂,患者数,治疗前后LDL平均直径变化,治疗前后不同直径LDL粒子分布情况,2. 其他机制,他汀在糖尿病患者中获益机制的探索,AGEs,内皮功能异常 血管炎症,修饰LDL和 HDL,清道夫受体 胆固醇转运,AGE受体,动脉硬化 心肌顺应性,LOX-1,AGEs与动脉粥样硬化,Clin Exp Med (2006) 6:191193,阿托伐他汀降低AGEs的作用独立于降脂作用之外,共入选25名无CVD病史的2型糖尿病患者，其中16名接受阿托伐他汀10mg治疗，9名接受饮食控制干预，随访4周,阿托伐他汀治疗组,饮食控制组,P=NS,治疗前 治疗后,治疗前 治疗后,阿托伐他汀 显著降低糖尿病患者的AGEs水平,Endocr J. 2008;55(5):861-6,入选30名T2DM患者和11名健康受试者， 通过高分辨超声检查受试者臂动脉血流诱导的血管扩张(内皮依赖的, FMD)和硝酸甘油诱导的血管扩张(非内皮依赖的, NID)以及CIMT。 服用阿托伐他汀10mg/d, 服药6周,7.62,18.22,12.65,21.43,0,5,10,15,20,25,FMD,NID,治疗前,治疗后,P0.001,P=0.007,%,*FMD及NID升高表示内皮功能改善,阿托伐他汀治疗6周 显著改善糖尿病患者内皮功能,阿托伐他汀下调糖尿病患者 重要炎症转录因子表达，从而抑制炎症反应,入选T2DM患者(N=22)，给予阿托伐他汀20mg/d治疗8周，于治疗前和治疗后分别测定其炎症因子和炎症标记物水平,*P0.05,阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核NF-kB的影响,J Atheroscler Thromb 2010;17:539-545,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性,他汀类药物, 糖基化终产物(AGE)水平,除调脂作用外， 他汀通过多效性作用影响动脉粥样硬化进程,立普妥在糖尿病患者抗AS、降低大血管事件风险中的独特价值,与其他他汀相比， 立普妥改变LDL粒子亚型疗效更确切,Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 205217,在降糖治疗基础上，立普妥20mg显著降低 糖尿病患者的IMT及斑块检出率,实用医学杂志2009年第25卷第4期,合并有颈动脉斑块的糖尿病患者(n=71) 随机分为立普妥20mg组和安慰剂组，随访24周 使用颈动脉超声测定颈动脉IMT和颈动脉斑块,颈动脉IMT (mm),立普妥组,安慰剂组,斑块检出率 (%),立普妥组,安慰剂组,P0.01,P0.05,P0.05,P0.05,治疗前,治疗后,1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Journal 2006;27:23232329. 6. 美国糖尿病学会第67届年会,使用药物,主要 心血管 事件,37%,P=0.001,23%,P=0.036,主要血管事件或死亡,58%,P0.0001,25%,P=0.026,急性心脏事件,25%,P=0.03,主要冠脉事件,51%,P0.05,主要 心血管 事件,主要 心血管 事件,立普妥在糖尿病患者中 积累了充分且一致的临床终点证据,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLS REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,阿托伐他汀积累了最为广泛的循证医学证据,FDA批准立普妥(阿托伐他汀钙片)用于心脏病,FDA批准了立普妥(阿托伐他汀钙片)对于心脏病患者的5种新适应症，它们包括： 降低非致死性心肌梗死的风险 降低致死性和非致死性脑卒中的风险 降低进行某些类型心脏手术的风险 降低因心力衰竭而住院的风险 降低发生胸痛的风险。,小 结： 关注血管健康，减少糖尿病患者心脑血管事件,DM+CVD， 无论基线LDL-C水平,DM无CVD，40岁 +CVD危险因素 无论基线LDL-C水平,DM无CVD，40岁 LDL-C 100 mg/dl或合并多个危险因素,70mg/dl (1.8mmol/L),他汀治疗人群,LDL-C目标值,100mg/dl (2.6mmol/L),立普妥20mg及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求,(高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史),小 结（中国成人指南） 关注血管健康，减少糖尿病患者心脑血管事件,低危(10年危险性5%): TC 6.22 mmol/L, LDL-C4.14 mmol/L; 中危(10年危险性5%10%): TC5.18 mmol/L;LDL-C3.37 m