神经肌肉接头和肌肉疾病2（ppt）课件

Progressive muscular dystrophy, PMD,第四节 进行性肌营养不良症,遗传性肌肉变性疾病 临床特征： 病情呈缓慢进行性加重 对称性肌肉无力和萎缩 无感觉障碍 遗传方式：显性、隐性和X连锁隐性,第四节 进行性肌营养不良症,电生理：肌源性损害，神经传导速度正常 病理：肌纤维大小不等、坏死、再生、脂肪及结缔组织增生 治疗：无有效的根治方法，对症治疗为主,第四节 进行性肌营养不良症,假肥大型肌营养不良症（DMD、BMD）,面 肩 肱 型 肌 营 养 不 良 症,肢 带 型 肌 营 养 不 良 症,眼 型 肌 营 养 不 良 症,Emery-Dreifuss 肌 营 养 不 良 症,先 天 性 肌 营 养 不 良 症,眼 咽 型 肌 营 养 不 良 症,远 端 型 肌 营 养 不 良 症,进行性肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,各型病因不同 发病机制不同 相关因素不同： 如基因位置、基因突变类型、遗传方式,第四节 进行性肌营养不良症,1.假肥大型肌营养不良症（DMD和BMD） 基因位于染色体Xp21，属X连锁隐性遗传病,抗肌萎缩蛋白(dystrophin),缺乏或减少,肌细胞坏死功能缺失,肌肉无力,致病基因 是人类最长的基因,第四节 进行性肌营养不良症,2.面肩肱型肌营养不良（FSHD） 基因定位在四号染色体长臂末端（4q35） 3.肢带型肌营养不良症 具有高度遗传异质性和表型异质性， 常染色体遗传性肌病， 90以上是常染色体隐性遗传 4.眼咽型肌营养不良症 基因位于染色体14q11.2-13 5.Emery-Dreifuss肌营养不良症 基因位于染色体Xq28和1q21-23,第四节 进行性肌营养不良症,光镜下: 肌细胞萎缩或增大，呈镶嵌分布 肌纤维间有大量的脂肪细胞和结缔组织增生 型和型肌纤维均受累 肌纤维的变性、坏死、萎缩和再生，肌膜核内移 典型病理见图17-（14-20）：,第四节 进行性肌营养不良症,图17-14 DMD患者肌纤维肥大 HE 150,第四节 进行性肌营养不良症,图17-15 DMD患者 肌纤维肥大、萎缩 HE 240,第四节 进行性肌营养不良症,图17-16 DMD患者肌纤维坏死、肥大 HE 300,第四节 进行性肌营养不良症,图17-17 DMD 肌膜核内移 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,图17-18 肌纤维肥大、萎缩、变性脂肪和结缔组织增生 HE 400,第四节 进行性肌营养不良症,图17-19 肌纤维内见脂肪和结缔组织增生 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,图17-20 DMD 肌纤维再生、核内移、肌内膜脂肪增生 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,电镜下 肌纤维排列紊乱或断裂 Z线破坏或消失 肌细胞膜有锯齿状改变,第四节 进行性肌营养不良症,肌肉假肥大是因大量脂肪和结缔组织的堆积。 根据抗肌萎缩蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白 空间结构变化和功能丧失程度的不同，本型又可 分为DMD和BMD两种类型。,Becker型肌营养不良症（BMD）,Duchenne型肌营养不良症（DMD）,假肥大型,第四节 进行性肌营养不良症,1)DMD是我国最常见的X连锁隐性遗传的肌病. 发病率约30/10万男婴，1/3的患儿是DMD基因新突变所致 女性为致病基因携带者，所生男孩50发病 无明显地理或种族差异,Duchenne型肌营养不良症（DMD）,第四节 进行性肌营养不良症,2) 35岁隐袭起病，肌肉无力表现为： 骨盆带肌无力：走路慢、脚尖着地、易跌跤 髂腰肌和股四头肌无力：上楼及蹲位站立困难 背部伸肌无力：站立时腰椎过度前凸 臀中肌无力：骨盆向两侧上下摆动，呈典型的鸭步 腹肌和髂腰肌无力：仰卧位起立时出现一系列异常动作，称为Gower征（见图17-21）， Gower征是DMD的特征性表现,第四节 进行性肌营养不良症,图17-21 Gower征,第四节 进行性肌营养不良症,3）肩胛带肌、上臂肌 常同时受累，但程度较轻；因前锯肌和斜方肌萎缩无力呈翼状称为“翼状肩胛”， 在两臂前推时最明显,图17-22 翼状肩胛,第四节 进行性肌营养不良症,4) 肌肉假性肥大（ 90) 首发症状之一 腓肠肌最明显，触之坚韧 萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体积增大而肌力减弱，称假性肥大,图17-23 腓肠肌假性肥大,第四节 进行性肌营养不良症,5) 其他损害： 心肌损害（多数有）：心律不齐，深Q波，心脏扩大，心瓣膜关闭不全 智能障碍；30出现，程度不等 胃肠功能障碍：腹痛、吸收差、巨结肠 面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌和括约肌一般不受累及,第四节 进行性肌营养不良症,6）晚期表现： 跟腱挛缩、双足下垂、步行困难。12岁左右不能行走，需坐轮椅（但BMD患者12岁尚能行走） 下肢、上肢、髋部肌肉均明显萎缩、脊柱侧弯 呼吸肌萎缩出现呼吸变浅、咳嗽无力 心脏受累及时出现心律失常和心功能不全 多数在2030岁因呼吸道感染，心力衰竭而死亡,第四节 进行性肌营养不良症,BMD和DMD一样，也呈X连锁隐性遗传 临床表现与DMD类似：累及骨盆带肌、下肢肌， 有腓肠肌的假性肥大 血清CK水平明显升高，尿中肌酸增加，肌酐减少 肌电图和肌活检：同DMD型肌营养不良改变 肌肉MRI：变性肌肉呈“虫蚀现象”,Becker型肌营养不良症（BMD）,第四节 进行性肌营养不良症,BMD与DMD的主要区别点,1起病年龄较晚 2进展速度缓慢病情较轻，12岁以后尚能行走 3心脏很少受累（一旦受累则较严重） 4智力正常 5存活期长，接近正常生命年限 6抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变 7骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达减少,第四节 进行性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传，多见青少年期起病 2.面部和肩胛带肌肉最先受累 面部肌：面部表情少。肩胛带肌受累：翼状肩胛 口轮匝肌：假性肥大嘴唇增厚而微翘 称“肌病面容” 三角肌假性肥大,面肩肱型肌营养不良症（FSHD）,第四节 进行性肌营养不良症,3.病情进展缓慢，躯干和骨盆带肌肉，也有腓肠肌假性肥大，视网膜病变，听力障碍（神经性耳聋），20需坐轮椅。生命年限接近正常 4.实验室：肌电图为肌源性损害，血清肌酶正常或轻度升高 5.确诊方法：印迹杂交DNA分析测定4号染色体长臂末端3.3kb/KpnI重复片段的多少,第四节 进行性肌营养不良症,面肩肱型肌营养不良症（FSHD）,1.常染色体隐性或显性遗传，多为散发 2.隐性遗传常见、症状较重、起病较早 3.1020岁起病，首发为骨盆带肌肉萎缩，逐渐出现腰椎前凸，鸭步，上楼困难，腓肠肌假性肥大，翼状肩胛。面肌受累少 4.病后20年丧失劳动力 5.肌电图肌源性损害，肌酶明显增高，心电图正常,肢带型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传 2.40岁左右起病 3.首发症状：对称性上睑下垂和眼球运动障碍。逐渐出现轻度面肌、眼肌无力和萎缩、吞咽困难、构音不清，近端肢体无力。易与MG混淆 4.血清CK正常或轻度升高,眼咽型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,1.X连锁隐性遗传，515岁缓慢起病 2.临床特征：肘部屈曲挛缩和跟腱缩短，颈部前屈受限，脊柱强直而弯腰、转身困难 3.心脏传导功能障碍：如心动过缓、晕厥、心房纤颤，心脏扩大，心肌损害明显。常因心脏病而致死 4.血清CK轻度增高。病情进展缓慢,Emery-Dreifuss型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,(1) 眼肌型又称Kiloh-Nevin型，罕见 (2) 远端型较少见 (3) 先天性肌营养不良症： 出生时或婴儿期起病 全身严重肌无力、肌张力低、骨关节挛缩、咽喉肌力弱，哭声小，吸吮力弱,其他类型,第四节 进行性肌营养不良症,血清酶学检测 主要有肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB） 异常显著升高（达正常值的20100倍），见于DMD、BMD、肢带型肌营养不良症。 晚期CK值可明显下降 。其它类型的肌酶则轻到中度升高,第四节 进行性肌营养不良症,肌电图： 典型的肌源性损害 静息时：纤颤波和正锐波 轻收缩时：运动单位时限缩短，波幅减低，多相波增多 大力收缩时：强直样放电及病理干扰相 神经传导速度正常,第四节 进行性肌营养不良症,基因检查 有PCR、印迹杂交、DNA测序等方法，发现基因突变进行基因诊断 多重PCR法可检测DMD基因外显子的缺失 印迹杂交法可进行FSHD基因诊断 DNA测序可明确LGMD基因的突变碱基,第四节 进行性肌营养不良症,肌肉活检 肌纤维肥大和萎缩，少数有炎细胞 肌纤维坏死和再生、间质脂肪和结缔组织增生 免疫组织化学 检测肌细胞中特定蛋白是否存在，如用抗肌萎缩蛋白抗体检测DMD和BMD,第四节 进行性肌营养不良症,其他检查： X线、心电图、超声心动图：了解心脏受累的程度 CT和MRI：了解骨骼肌受损范围，蚕蚀现象 智力检测：DMD有智力障碍，而BMD无智力障碍,第四节 进行性肌营养不良症,根据临床表现、遗传方式、起病年龄、家族史，血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分析，诊断不难。,注意！ 基因检测阴性或检测所有基因突变点有困难时，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，可以明确诊断,第四节 进行性肌营养不良症,1.少年型近端脊肌萎缩症 主要与肢带型肌营养不良症鉴别 青少年起病，对称分布的四肢近端肌萎缩 多伴有肌束震颤 肌电图为神经源性损害，有巨大电位 病理为神经源性肌萎缩,第四节 进行性肌营养不良症,2.慢性多发性肌炎 主要与肢带型肌营养不良症鉴别 无遗传史 病情进展较快，常有肌痛、发热 血清肌酶增高 肌肉病理符合肌炎改变 皮质类固醇治疗有效,第四节 进行性肌营养不良症,3.肌萎缩侧索硬化症 主要与远端型肌营养不良症鉴别 手部小肌肉无力和萎缩、肌肉跳动、肌张力高 腱反射亢进、病理反射阳性 4.重症肌无力 主要与眼咽型和眼肌型肌营养不良症鉴别 易疲劳性和波动性的特点 新斯的明试验阳性 肌电图的低频重复电刺激递减,第四节 进行性肌营养不良症,本病无特异性治疗 1.对症治疗及支持治疗 增加营养，适当锻炼，物理疗法，矫形治疗 药物有ATP，肌苷，维生素E，肌生注射液 2.基因治疗及干细胞移植治疗 可望成为有效的治疗方法 3.检出携带者、产前诊断、人工流产患病胎儿,第四节 进行性肌营养不良症,DMD患者20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭 除DMD外，大部分肌营养不良症患者的预后较好 部分患者寿命可接近正常生命年限,第四节 进行性肌营养不良症,第五节 肌强直性肌病,肌强直定义：指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松；电刺激、机械刺激时肌肉兴奋性增高；重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失 寒冷环境中强直加重 肌电图呈现连续的高频放电现象 肌强直原因，可能与肌膜对某些离子的通透性异常有关 常用药物：普鲁卡因胺、苯妥因钠、卡马西平、地西泮等,第五节 肌强直性肌病,一、强直性肌营养不良症 Myotonic dystrophy（DM),第五节 肌强直性肌病,二、先天性肌强直症 Myotonia congenita,特点：肌无力、肌强直和肌萎缩 多系统受累：白内障、心律失常、糖尿病、 秃发、性功能障碍、智力减退 遗传方式:常染色体显性遗传,一、强直性肌营养不良症,1.DM1基因位于19号染色体长臂(19q13.3) 2.氨基酸残基组成萎缩性肌强直蛋白激酶（DMPK） 3.该基因的3-端非翻译区存在一个三核苷酸串联重复顺序即p(CTG)n结构 4.p(CTG)n的异常扩展影响基因表达，对细胞有毒性损害而致病,一、强直性肌营养不良症,肌活检： 肌纤维大小不一 I型肌纤维萎缩，型肌纤维肥大 可见环状纤维、核内移，肌浆块 心肌细胞萎缩，脂肪浸润 丘脑和黑质的胞浆内可见包涵体,一、强直性肌营养不良症,1.发病年龄及起病形式 30岁以后隐袭起病 男性多于女性 进展慢，有肌强直和肌萎缩 病情严重程度差异较大，少数无症状,一、强直性肌营养不良症,2.肌强直 肌肉用力收缩后不能立即正常地松开 遇冷加重 影响手部动作、行走和进食 叩击时可见肌球，具有重要的诊断价值,一、强直性肌营养不良症,3.肌无力和肌萎缩 先累及手部和前臂肌肉，再累及头面部肌肉，表 现“斧状脸”“鹅颈” 呼吸肌常受累，肺通气量下降 部分有上睑下垂、眼球活动受限、构音障碍、吞 咽困难、足下垂及跨越步态,一、强直性肌营养不良症,4.骨骼肌外的表现 病变程度与年龄密切相关 白内障 内分泌症状 心脏病变 胃肠道症状 其他：消瘦，智力低下，听力障碍，多汗，肺活量减少，颅骨内板增生，脑室扩大,一、强直性肌营养不良症,肌电图 典型的肌强直放电（对诊断有重要意义） 肌肉活检 型肌纤维肥大，I型肌纤维萎缩，伴大量核内移，肌浆块和环状肌纤维 基因检测 患者染色体19q13.3位点的肌强直蛋白激酶基因的3-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过100次重复（正常人为5-40），即可确诊,一、强直性肌营养不良症,血清CK和LDH等酶正常或轻度升高 血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM减少 心电图有房室传导阻滞 头颅CT及MRI示蝶鞍变小和脑室扩大,一、强直性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传史 2.中年缓慢起病 3.临床表现： 骨骼肌强直、无力及萎缩 具有多系统受累（白内障、秃顶 、内分泌）特点 4.肌电图：肌强直放电,一、强直性肌营养不良症,5.DMPK基因的3-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过100次 6.肌肉活检为肌源性损害 7.血清CK水平正常或轻度升高,一、强直性肌营养不良症,1.先天性肌强直 肌强直及肌肥大，貌似运动员但力弱 无肌萎缩和内分泌改变 2.先天性副肌强直 出生后就存在肌强直和无力 遇冷后、活动后或叩击时明显 常染色体显性遗传 致病基因定位在17q23,一、强直性肌营养不良症,3.高血钾型周期性瘫痪 10岁前起病 迟缓性瘫痪伴肌强直 血钾水平升高、心电图T波增高 4.神经性肌强直 儿童及青少年期隐袭起病，缓慢进展 临床特征：持续性肌肉抽动和出汗，腕部和踝部 持续或间断性痉挛,一、强直性肌营养不良症,目前缺乏根本的治疗 对症治疗: 肌强直可口服苯妥英钠、卡马西平、普鲁卡因酰胺或奎宁。但有心脏传导阻滞者忌用奎宁和普鲁卡因酰胺，可改用钙离子通道阻滞剂 物理治疗保持肌肉功能 心脏病的监测和处理 白内障可手术治疗 内分泌异常给予相应处理,一、强直性肌营养不良症,个体差别很大,起病越早预后越差 有症状者多在45-50岁死于心脏病 症状轻者可接近正常生命年限,一、强直性肌营养不良症,一、强直性肌营养不良症 Myotonic dystrophy（DM),第五节 肌强直性肌病,二、先天性肌强直症 Myotonia congenita,1876年由Thomsen详细描述，故又称Thomsen病 常染色体显性遗传 主要临床特征：骨骼肌用力收缩后放松困难 患病率为0.30.6/10万,二、先天性肌强直症,Thomsen病是由位于染色体7q35的氯离子通道（CLCN1）基因突变所致。 当CLCN1基因点突变引起氯离子通道蛋白主要疏水区的氨基酸替换（第480位的脯氨酸变成亮氨酸，P480L），使氯离子的通透性降低从而诱发肌强