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药品GMP证书有效期延续申请资料申请单位：张家港市新港实用气体有限公司医用氧厂生产品种：医用氧（气态）申请时间：2011年4月8日目 录第一部分 企业的总体情况-21.1 企业信息-21.2 企业的药品生产情况-31.3 本次药品GMP证书有效期延续申请的范围-41.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况-6第二部分 企业的质量管理体系-7 2.1 企业质量管理体系的描述-82.2成品放行程序-82.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况-92.4 企业的质量风险管理措施-102.5 年度产品质量回顾分析-10第三部分 人员-113.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图。-123.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历。-123.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。-12第四部分 厂房、设施和设备-134.1 厂房-144.2 设备-17第五部分 文件-19第六部分 生产-226.1 生产的产品情况-236.2 工艺验证-246.3 物料管理和仓储-25第七部分 质量控制-27第八部分 发运、投诉和召回-298.1 发运-308.2 投诉和召回-30第九部分 自检-32第一部分 企业的总体情况1.1 企业信息企业名称：张家港市新港实用气体有限公司医用氧厂注册地址：张家港市塘桥镇十字港村企业生产地址：张家港市塘桥镇十字港村邮政编码：215611联系人：王剑平传真：051258926110联系电话：051258441406应急联系人：汤云兴应急联系电话0138152971671.2 企业的药品生产情况本厂仅生产瓶装气态医用氧，生产工艺为液态医用氧经自然气化后由专用压缩机压入高压无缝钢瓶，钢瓶规格一般为40升。瓶装医用氧成品经检验合格后由公司专用车辆送入各家医院。营业执照、药品生产许可证相关证明文件的复印件； 获得批准文号的所有品种本厂获得批准文号的生产品种为氧（气态），此品种为常年生产，近三年的产量列表见下表：年份产量（瓶）2008年843112009年977762010年115317本次生产地址无处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作。1.3 本次药品GMP证书有效期延续申请的范围本次申请药品GMP证书有效期延续的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；生产线生产品种生产剂型批准文号1条氧（气态）/国药准字H32026685最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。2010年7月8日，张家港食品药品监督管理局对我厂医用氧（气态）生产线进行了现场检查，检查结论为符合药品生产质量管理规范（1998年修订）要求。存在的缺陷有5个，主要包括空瓶待检区偏小;化验室电子天平准度不够；员工未及时体检；新的液态氧供应商审核资料不全；企业未定期自检等。以上缺陷本厂已以2010年10月1日前全部整改完毕，并将整改报告送至张家港食品药品监督管理局。1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。自上次认证后，因质量授权人退休，在人员方面作了一些调整：由许建德担任医用氧厂厂长，原厂长王剑平担任质量授权人，并于苏州食品药品监督管理局备案。其他如设备设施、生产品种等均未发生变化。第二部分 企业的质量管理体系2.1 企业质量管理体系的描述质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责。高层管理者职责：厂长:执行国家有关质量方针、政策，抓好职工质量意识教育，推行药品GMP的主要领导者，制定质量方针政策、质量目标、计划，掌握质量信息，主持处理重大质量问题。生产科长：负责制定生产工艺规程、岗位操作法和批生产记录。负责组织自检和互检，确保原料和中间产品的合格率。检查工艺执行情况和批生产计划完成情况，负责对充装设备、容器的处理及验证方案的实施，负责安装、调试和维修等。质量科长：制定企业质量责任制及质量管理员、检验人员的质量职责，组织自检和验证方案的审核。制定物料、中间产品半成品成品的内控标准和检验操作规程，履行取样、留样观察制度，制定检验设备、仪器的使用及管理办法和试剂、试液管理办法。决定物料和中间产品的使用及成品的放行。审核批生产记录和批检验记录，决定成品发放；统计考核质量指标；组织质量管理人员检验人员的培训考核总结工作；对物料供应商质量体系进行评估，以及计量器具的校验，标签、说明书的审核批准、清样工作。简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。主要要素有：组织机构分生产技术科、质量科、供销科和办公室；部门和人员职责；各种管理制度；管理规定；各种操作规程；程序；标准。2.2成品放行程序放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历）等。成品是指充装完毕经检验合格符合标准的医用氧气瓶。成品在放行后统一有供销科经营管理。成品的放行需符合以下要求：投料检查：检查本次充装时储罐中液氧进料是否符合GMP要求，是否经过本厂的检验检测并达到标准要求。充装检查：检查充装环节是否符合充装工艺和操作规程的要求。各工序检查记录是否完整：所有工序必须都完成并有记录。工艺查证：检查整个生产工艺是否符合要求，包括空瓶检查、清洗、充装、消毒、检验等。清场：成品放行前需对生产车间进行清场，并填写清场合格证。偏差及异常情况：成品的放行需无偏差及异常情况发生。成品检验：检验结果必须符合企业标准。成品放行前要按照以上各步填写成品放行单，由质量检验员审核签名并由质量授权人批准方可放行。放行人员基本情况：质量检验员，女，高中学历，持国家级检验员证，从事医用氧充装工作15年，熟悉并掌握医用氧GMP要求。质量授权人，男，大学毕业学士学位，工程师职称，持国家级检验员证，从事医用氧生产工作12年，熟悉掌握医用氧GMP要求。2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法。由质量科负责会同供应科对主要供应商质量体系进行评估。1、质量审评考察内容液态氧的生产和供应单位，必须具有生产、经营许可证及该物料的生产批准文号。直接接触药物的包装材料的生产单位，必须具有生产许可证、气瓶制造许可证、产品注册证。标签说明书、纸盒等印刷厂家应具特种印刷许可证或装潢印刷许可证。对供应的产品、生产过程或经营过程的厂房、设备、经营场所、质量保证体系是否与预期质量管理要求相一致的情况等进行审评。2、对物料供应厂商的选择市场信誉好，物料的质量稳定，能按合同及时交货，价格合理，运输成本低，企业证照齐全，质保工作制度健全。可由供销部推荐评审小组参考。已获得GSP或GMP认证和气瓶制造许可证的单位。3、评估程序建立审评考察工作小组，由质量科会同供销科派人参加，统筹审评考察工作。对供应厂商候选名单的材料逐个进行审核。对初步入选的厂商的供应物料进行抽样检验，应符合法定质量标准及稳定性要求。结合现场考察和抽样检验的结果，填写主要物料供应商质量体系评估报告对供应商写出综合分析意见，确定主要物料供应商名单，经厂长批准，交供销科执行采购，由质量科监督。物料供应厂商一经确定，应保持相对稳定，发现问题应督促改进，考察工作每年进行一次。如确需变更时，必须重新对新供应商质量体系进行评估。本厂无委托生产情况。本厂无委托检验情况。2.4 企业的质量风险管理措施为使生产过程中各工序的生产操作要求符合工艺规程要求并使生产处于受控状态，保证药品质量。特采取以下管理措施，本措施适用于生产的所有品种的生产过程监控。1. “监控点”指本公司生产的医用氧（气态）及其影响质量的重要工序中需要加强控制的某一具体的质量要求。2. “监控点”及控制指标由生产科、质量科，根据药品生产质量管理规范，工艺规程、SOP制定，厂长最后审定并发布执行，任何人无权擅自更改。3. 监控点及控制标准依具体品种要求分别制定。4. 监控点的日常监控由质量科长负责执行。5. 质量科长严格执行各项监控标准。对监控结果及时记录，进行分析并提出改善建议。6. 质量科长若发现监控点实际状态与控制标准发生偏差，及时向车间反映、以便及时采取措施，以保证药品质量。7. 若质量科长发现监控点实际状态与监控标准发生较大偏差，严重危及药品质量时有权要求暂停生产，各方配合查清原因并改善后方可重新开始生产。8. 化验人员发现问题也及时向车间、质量科科长报告，以便采取措施。 9. 药品质量监控记录保存于批记录中。简述企业的质量风险管理方针；责任到人，一岗一责。逐步控制，环环制约。操作有序，记录真实。有错必改，偏差必究。2.5 年度产品质量回顾分析企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。在产品质量年度分析回顾中，质量合格率达到100%，未有氧气质量、包装物安全等问题发生。考察的重点是氧气纯度、钢瓶的合格率和安全性，充装压力及密封性，运输过程对产品外部的污染影响等。第三部分 人员3.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图。组织机构图厂 长生产技术科质量科供销科办公室化验室收发员医用氧车间钢瓶检测站3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历。质量管理人员2人；生产管理人员2人；化验员2人；钢瓶检验员2人。质量授权人：大学学历，工程师职称，从事医用氧工作15年。质量管理员：大专学历，从事医用氧工作4年。生产科长：大专学历，工程师职称，从事医用氧工作7年。工艺管理员：大学学历，从事医用氧工作2年。化验员：高中学历，持国家化验员资质证书和苏州药检所化验员证书，从事医用氧化验7年。钢瓶检验员：高中学历，持省技术监督局钢瓶定期检验员证，从事钢瓶检验12年。3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。生产车间：气瓶充装前检验员1人，气瓶收发员1人，气瓶充装工3人；仓库：仓库管理员1人；化验室：化验员2人；运输：驾驶员2人，押运员1人办公室：文件管理员1人。第四部分 厂房、设施和设备4.1 厂房简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积。充装车间：建成于1993年6月使用期为1993年10月，砖混结构，内外表面均为水泥浆抹面，顶部为彩钢板，车间面积200M2。车间前用于车辆停放装货的场地面积800M2。化验室：建成使用时间为1993年10月，砖混结构，面积70M2。厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动。 总平面布局图 比例尺 4M医用氧充装车间化 验 室门卫医用液氧贮罐工业气体充装车间 气 瓶 检 测 车 间入口34生产车间平面布局流向图 注：医用氧生产车间为敞开式，因而无洁净度级别和房间压差。比例尺 1M图例人员通道防 爆 墙氧气管道流 向更衣室清洁区不合格瓶区人员通道 待充合格瓶区充装排消毒区合格瓶发放区瓶复验功能区收瓶区简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况。本厂申请认证范围医用氧（气态）生产线共一条，为南北布置，双边切换，单边15个接头，一次充装15瓶。仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。避高温、通风、防火、防油脂、和易燃气体隔离。4.1.1 空调净化系统的简要描述医用氧（气态）生产无空气净化系统。4.1.2 水系统的简要描述本厂无水系统。4.1.3 其他公用设施的简要描述本厂无公用设施。4.2 设备4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。生产设备：序号设备名称设备型号数量安装地点1低温液体贮罐ZCF-15000/81车间外场地2低温液体泵SVNA300-600/1651车间外场地3汽化器VQN-500/1651车间外场地4充装排GC-X-152充装车间检验设备：序号设备名称设备型号数量安装地点1氧化锆氧含量测定仪ZQ-9011充装车间进气管道2氧含量吸收器自制1化验室3乙炔含量测定仪自制1化验室4.2.2 清洗和消毒简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。钢瓶内壁清洗采用注入钢珠滚动，清水冲洗烘干法。经过验证达到要求。钢瓶外部采用水清洗和喷洒稀释“84”消毒液法。进气管道采用蒸汽清洗法，安装后氧气置换。经验证输出氧气纯度符合要求。4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统本厂无计算机系统。第五部分 文件描述企业的文件系统。本厂的医用氧GMP认证文件分十二个部分：1、机构和人员管理；2、厂房和设施设备管理；3、物料管理文件；4、卫生管理文件；5、验证管理文件；6、文件管理文件；7、生产管理文件；8、质量管理文件；9、产品销售与收回文件；10、投诉与不良反应报告文件；11、GMP自检文件；12、技术管理文件。简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。1、文件的起草、审核、批准起草人员按下列要求起草：a) 文稿的格式和章节编排符合要求；b) 内容满足本公司GMP活动的需求，具有可操作性；c) 满足药品生产质量管理规范标准要求。 d) 成稿后交有关科室负责人进行审查签字。文件的审核与批准 文件审查通过后送各科室负责人审查，质量科负责人审核，厂长批准并确定发放的部门人员。2、文件的印刷办公室负责印刷、校对和装订，手签稿归档保存，副本可为打印稿。3、文件的发放3.1办公室在文件台帐上登记所发放文件（包括外来文件）的名称、编号、数量等。3.2办公室在每份受控文件副本的首页上加盖“受控文件”印章并编制发文号后发放。 3.3文件按确定的发放范围实行发放，接收人在文件发放收回记录上签字接收。4、文件的归档4.1文件的手签稿壹份需归档保存,以后文件有更改时,需将文件更改通知单附后。归档文件不允许销毁。5、文件的使用5.1张贴、悬挂的文件经厂长同意后张贴或悬挂，应与正本保持一致，具有可追溯性。5.2使用部门对文件妥善保管，不准涂画，不准作未经批准的更改。破损严重的经厂长批准可到办公室处以旧换新，注销旧号，记录新号。6、文件的更改6.1任何人均可提出文件更改的申请，文件更改分手写杠改和换页两种方式。6.2文件更改申请人填写文件更改申请表，报请审核、批准；当指定其它部门审核、批准时，原起草部门要提供相应的背景资料，供审核、批准人参考。6.3手写杠改时，文件更改通知单批准后，由办公室按原文件发放份数实施更改，原文用钢笔杠掉，按规定的内容更改，在更改条文左方或右方空白处注明更改标识“R”，填写更改状态栏。6.4换页更改时，文件更改通知单批准后，办公室按更改通知单的内容印刷新页，印刷新页时在更改页上方加“更改标识R和更改通知单编号”，新页按原文件发放份数发放，收回旧页；持有者实施换页，填写“更改状态栏”。6.5文件更改申请表由办公室随原文件存档。6.6存档的文件不更改，只将文件更改申请表附于文件后。6.7对没有“更改状态栏”的文件，只采取换版处理。7、文件的换版文件经多次更改或文件不适用需要进行大幅度更改时，进行换版。换版程序按新文件形成程序执行。8、文件的回收和销毁8.1作废文件由办公室按原发放渠道回收并在文件台帐和文件发放收回销毁记录上注销。需留存参考的文件，经厂长批准，于文件首页上加盖“参考文件”章，在文件发放收回记录文件销毁记录上登记后留存。8.2回收的文件（包括旧页）、破损文件及其它应销毁的文件由办公室填写文件发放收回记录文件销毁记录，厂长批准后销毁。9、计算机软件办公室负责计算机软件的管理，需对每份文件备份两份，并在软盘上作好标识；需注意保存备份文件的最新版本；注意保存的场所无磁场。10、文件的查阅/借阅公司的工作人员或外来人员需要借阅管理文件、技术文件及外来文件时，须经厂长同意，填写文件借阅复制登记表后，方可借阅。第六部分 生产6.1 生产的产品情况所生产的产品情况综述（简述）。医用氧（气态） 本产品为采用深冷法空气分离制取的气态氧和液态氧。工业上主要用于气体火焰加工和其他工业用途。医学上主要用以缺氧的预防和治疗。 C A S 号:7782-44-7 危险性类别:第2.2类不燃气体。 分 子 量：32.00 分 子 式：O2 熔点():-218.8 沸点():-183.1 相对密度(水=1):1.14(-183) 相对密度(空气=1):1.43 饱和蒸气压(KPa):506.62(-164) 临界温度():-118.4 临界压力(MPa):5.08 燃烧性:助燃 闪点():无意义 爆炸下限(%):无意义 引燃温度():无意义 爆炸上限(%):无意义 最小点火能(mJ):无意义 最大爆炸压力(MPa):无意义（1） 氧气是无色、无味、无臭、无毒、不燃的气体，是强氧化剂，能助燃。其化学性质活泼，能同许多无素发生化学反应，同时放出热量。氧气与可燃气体按一定比例混合后容易爆炸，油脂与压缩氧气接触，温度超过燃点可发生燃烧（2） 氧气在室内聚集，其体积分数超过2310-2时，有发生火灾的危险。在氧浓度有可能增加的地方，应设有通风装置，并对氧气浓度进行监测。（3） 检修和工艺处理盛氧容器前，必须对氧气进行置换，当氧气含量降到23%以下，方可开始工作。（4） 应随时保持气瓶内外清洁，不得沾染油脂和其他污物。（5） 操作者在刚刚离开富氧环境后，不允许立即使用明火或近火源。（6） 气瓶充装压力按GB14194执行，充装时间不得小于30min（40L气瓶）（7） 液态氧的操作者应符合足够的人身保护措施以防冻伤。（8） 充装氧气前应对气瓶严格检查，充装氧气的容器禁止充装其他气体。本次药品GMP证书有效期延续剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。质量控制点：1、生产厂家的药品生产证书、GMP证书复印件；出厂合格检验单；取样检测氧纯度、酸碱度、一氧化碳含量等。2、在线检测氧纯度。3、成品检测氧含量、酸碱度、一氧化碳含量、冷却压力等。专用液氧罐车1医用液氧贮罐液体泵汽化器2充装排专用钢瓶36.2 工艺验证简要描述工艺验证的原则及总体情况。 医用氧生产验证应包括充装设备、充装容器的处理和清洗、产品检验方法验证。 对于充装设备的验证工作应包括以下内容：仪器、仪表安全装置确认、设备清洁效果确认、运行确认、性能确认和产品验证。 对于充装容器的处理和清洗验证应包括：要确定处理的要求，清洗的要求、清洗剂的类型、清洗方法和步骤和清洗后的检查和验收。验证的主要内容是处理和清洗后有无残留。 对于产品检验方法的验证：是指检验人员按药典方法进行检验，验证操作方法的重现性及检验数据的可靠性。简述返工、重新加工的原则。本厂无返工、重新加工。6.3 物料管理和仓储原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存。包材入库验收：1.由采购员填写入库单，提交标签专管员。2.标签专管员对照样件，核对本批物料。核对无误后，由标签专管员通知质检员进行检查验收。气瓶入库验收：1.由采购员填写入库单，提交钢瓶检测站。2.钢瓶检测站检查医用氧钢瓶：数量、生产厂家、出厂编号、水压实验等。填写请验单，由钢瓶检测站检验人员负责检验。3.钢瓶检测站对检验合格的钢瓶进喷标识、编号、登记台帐。4.所有新购入的钢瓶使用前必须经过处理和清洗并用氧气进行置换处理。液态氧入库验收：1.由生产技术科根据贮罐液态氧的余量，通知供销科进货。2.到货后，生产技术科审查供货商检验报告单，合格的请质量科化验室检验，合格后方可卸货。3.化验室按取样标准操作程序进行抽样检验，合格后通知生产车间方可使用。4.液态氧入库总账由车间作好记录。3.2气瓶入库验收。3.2.1由采购员填写入库单，提交钢瓶检测站。3.2.2钢瓶检测站检查医用氧钢瓶：数量、生产厂家、出厂编号、水压实验等。填写请验单，由钢瓶检测站检验人员负责检验。3.2.3钢瓶检测站对检验合格的钢瓶进喷标识、编号、登记台帐。3.2.4所有新购入的钢瓶使用前必须经过处理和清洗并用氧气进行置换处理。3.3液态氧入库验收不合格物料和产品的处理。罐车中液氧如经检验确认为不合格，则退货处理；在线检测发现贮罐中液氧不合格，则放空处理；成品经检验不合格如冷却压力不够应补充，如纯度、酸碱度等指标不合格需查明原因并放空。第七部分 质量控制描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。本厂实验室对医用氧产品进行纯度、性状、酸碱度、一氧化碳、二氧化碳及其他气态氧化物质进行检测；另外需定期对贮罐中液氧进行乙炔含量检测。检验标准和方法按药典（2010版）执行，并经验证符合要求。第八部分 发运、投诉和召回8.1 发运简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制。医用氧钢瓶在运输和存储过程中环境温度不能超过60，对其他无特殊要求。确保产品可追踪性的方法。在销售记录中对每个钢瓶的原始编号都进行记录。8.2 投诉和召回简要描述处理投诉和召回的程序。 对产品的投诉和不良反应要及时调查处理，按下列程序进行：1、审查该产品的批生产记录和批检验记录。2、及时走访用户，听取意见，会同有关部门现场调研，做好记录。3、对产品不良反应一经发现详细，调查确认后，填写产品不良反应报告表及时向市药品监督局报告。4、客户投诉内容，涉及产品内在质量问题，视情况提请药检所进行仲裁，以使客户的投诉得到及妥善处理。5、在处理质量投诉过程中发现的质量问题，质量科要查明原因