主要组织相容性复合物.ppt

第六章 主要组织相容性复合物 Major Histocompatibility Complex,组织相容性和组织相容性复合物,组织相容性:指个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度(相容或排斥)，称组织相容性。 组织相容性复合物:是脊椎动物中一类具有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群，在有核细胞表面表达的膜糖蛋白分子为主要组织相容性抗原。,主要组织相容性复合体（MHC）,MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。,第六章主要组织相容性复合物,第一节 主要组织相容性抗原的结构与功能 第二节 主要组织相容性抗原基因结构及遗传 第三节 MHC的检测原理及应用,第一节 主要组织相容性抗原的结构与功能,MHC分为两类,MHC-I类分子（MHC I）表达于所有有核的细胞表面， 递呈内源性（细胞内合成的）抗原给CD8+ Tc 细胞（杀伤性T细胞）亚群。 MHC-II类分子（MHC II）表达于B细胞、活化的T细胞巨噬细胞、树突细胞等，主要将外源性（由细胞外经吞噬、胞饮加工的）抗原递呈给CD4+ T h（辅助性T细胞）细胞亚群。 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,第一节 主要组织相容性抗原的结构与功能,一、 第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子 二、 第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子 三、 肽与MHC分子结合的结构基础,第一节 主要组织相容性抗原的结构与功能,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,1、MHC-类分子的基本结构 含有两条多肽链：链和链 链(重链) 人HLA的Mr4.4104，一个N-寡糖基连接位点。 鼠H-2的Mr4.7 104，二个N-寡糖基连接位点。 有五个结构域:1、2、3、跨膜和胞质区。,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,1、MHC-类分子的基本结构,肽结合区:与抗原肽结合,Ig样区:与Ig的恒定区aa顺序同源,穿膜区,胞质区:有潜在的磷酸化位点，与胞内信号传递有关,-微球蛋白,1、MHC-类分子的基本结构 含有两条多肽链：链和链 链(2微球蛋白,2m) Mr为1.2104，99aa，30%以上序列与Ig的恒定区相似，是免球蛋白超家族成员。它由非MHC基因编码。由于分子量较小，又称为2微球蛋白.,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,1、MHC-类分子的基本结构,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,2、MHC-类分子的空间结构与功能,寡肽抗原结合槽,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,2、MHC-类分子的空间结构与功能,寡肽抗原结合槽,1区,2区,抗原结合槽：1和2区共同形成，底部由8条反向平行的片层结构支撑两条平行的螺旋链，形成的结合槽裂缝可以结合911个氨基酸残基的肽段，进而呈递给T淋巴细胞识别。,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,寡肽结合槽 MHC-：两端是封闭的，结合的肽810个氨基酸 MHC-：两端是开放的，结合的肽1318个氨基酸,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,功能: 递呈内源性（细胞内合成的）抗原给CD8+ Tc 细胞（杀伤性T细胞）亚群。 参与肽抗原介导的对靶细胞裂解杀伤作用。,2、MHC-类分子的空间结构与功能,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,2、MHC-类分子的空间结构与功能,杀伤性T细胞,TCR的共受体,3,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,1. MHC-类分子的基本结构,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,1、MHC-类分子的基本结构,结构:由、二条结构相似的多肽链以非共价结合形式组成。 链:较重，有二个N-连接糖基。 链:只有一个N-连接糖基。 MHC-II类分子也可分为四个功能区。,肽结合区：由、二条肽链的1、1共同构成，空间结构也相同，由于二端是开放的，所以可结合1018个氨基酸残基的肽段。 Ig样区：有识别、结合的功能，所以MHC-II类分子具有与CD4Th细胞结合并递呈抗原信号的限制性，发挥不同于MHC-I的免疫应答过程。,1、MHC-类分子的基本结构,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,穿膜区,胞质区,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,2、MHC-类分子的空间结构与功能 抗原肽结合槽两端是开放的，结合抗原肽多为1318个氨基酸残基。 功能:与辅助性T细胞结合及抗原信号传递的限制性.,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-)分子,2、MHC-类分子的空间结构与功能,辅助性T细胞,TCR的共受体,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证与T细胞的作用。 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位，再与不同的T细胞TCR结合。 二类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合的肽也各有自己的特点。,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,抗原结合槽,肽结合区,胞外区 (Ig样区),穿膜区,胞浆区,肽与MHC-I和II类分子结合的特点比较,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,MHC-分子与肽段的相互作用,在MHC-分子结合的肽段内，某个位点和羧基端常有相同（或性质相似）的氨基酸（锚定残基）。 锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点。,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,HLA分子与抗原肽相互作用的特点 MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽 HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的,第二节 主要组织相容性抗原基因结构及遗传,Class and Class MHC genes, mRNA and protein,第二节 主要组织相容性抗原基因结构及遗传,一、 MHC的遗传及多态性 二、 小鼠MHC（H-2）基因结构 三、 人的MHC（HLA）基因结构 四、 HLA的发展及基因的命名,一、 MHC的遗传及多态性,1、MHC的单倍型遗传 MHC在一条染色体上的组合，称单倍型。 单倍型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合。 MHC是以单倍型遗传的。 HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基因不常连锁。,一、 MHC的遗传及多态性,2、基因的多态性 三类MHC,每一类MHC均由多基因座位(locus)编码 ，每一座位多个复等位基因。 这样个体之间MHC差异较大，很难找到二个MHC相同的人，为移植带来困难。 如HLA-I就有HLA-A、B、C、E、F、G、H、J和11个假基因座位，而每一座位又有多个等位基因存在，如HLA-B已确定的就有212个，每个基因座位最多用2个等位基因，这种大量的复等位基因就是一种多态性。,二、 小鼠MHC（H-2）基因结构,由K、I、S、D四个主要区组成。 有的区还可分为亚区，如I区可分为IA和IE二个亚区。 每个区均有二个及以上的基因座位。 K和D为MHC-类基因，I区为基因，S区为基因。,T-t基因(控制鼠尾),二、 小鼠MHC（H-2）基因结构,三、 人的MHC（HLA）基因结构,三、 人的MHC（HLA）基因结构,三、 人的MHC（HLA）基因结构,1、HLA-类基因 人类的MHC （HLA）基因 集中在远离着丝点的一端 主要有A、B、C三个基因座位，每个座位均有大量的等位基因.,三、 人的MHC（HLA）基因结构,2、HLA-类基因 该类基因座位在HLA-D区，位于近着丝点一端，主要有三个亚区：DP、DQ、DR等。每一座位又有多个等位基因存在。 编码和链的基因各有多个外显子，而其中第二个外显子编码的氨基酸位于1和1域，变化最大。,三、 人的MHC（HLA）基因结构,2、HLA-类基因 TAP基因(抗原肽运载体基因)和LMP基因(蛋白酶体基因)参与内源性抗原的加工。 内源性抗原：胞质内合成的蛋白抗原。,三、 人的MHC（HLA）基因结构,3、HLA-类基因 在第六号染色体近着丝点10002000kb范围内，位于HLA-和HLA-类基因之间。 编码补体成分的基因和炎症相关基因。 在免疫应答和调控中也起相当重要的作用。,三、 人的MHC（HLA）基因结构,TNF-肿瘤坏死因子,第三节 MHC的检测原理及应用,第三节 MHC的检测原理及应用,MHC的检测包括：表型检测和基因型检测 MHC是共显性基因，基因型通常与表型是一致的（假基因除外）。,第三节 MHC的检测原理及应用,一、 人类HLA的检测原理及方法 二、HLA检测应用,一、人类HLA的检测原理及方法,1、HLA-抗原的检测 血清学分型法：主要能鉴定HLA-A、B、C、DR、DQ系列抗原，这类抗原称为SD抗原。采用国际上公认的“补体依赖细胞毒”法。 细胞分型法：主要是对HLA-D、DP系列抗原的鉴定，这类抗原称为LD抗原。采用混合淋巴细胞培养方法。 上述方法的准确性、重复性常令人不满意。 HLA基因定型:方法有多种，其实质是直接对HLA基因进行DNA分析或测序。,二、HLA检测应用,2、HLA与器官移植的关系 器官移植能否存活和存活率的高低与供、受体之间HLA是否相符及配型有着重要的关系。 孪生同胞由于HLA抗原完全相同，组织、器官移植后可长期存活。 由于HLA有单倍型遗传的特点，所以子女和父母间总有1/2相同，而兄妹间有1/4相同，单倍型有1/2相同，所以移植需要慎重。 因MHC的高度多态性，无血缘关系的自然人群中其HLA表型完全相同极为罕见，移植时应尽量接近。,二、HLA检测应用,3、HLA与疾病的关系 在群体调查研究中发现某些疾病的发病率与一些特殊型的HLA相关，而这种相关性可用相对危险率(relative risk,RR)来评估。,RR4时 认为该