喹诺酮类抗菌药.ppt

第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Drugs,药物化学教研室 刘玲,概念,化学治疗药：特指除抗生素外用来治疗微生物感染的化学物质 其它：肿瘤化学治疗，糖尿病化学治疗,真菌、细菌、病毒的区别,真菌：真正细胞核和完整的细胞器 -真核细胞型生物 细菌：仅有原始核结构，无核膜和核仁 -原核细胞型生物 病毒：个体微小，比细菌小得多，无完整细胞结构，含单一核酸（DNA或RNA型），必须在活细胞体内寄生 -非细胞型生物,喹诺酮类抗菌药 抗结核药 磺胺类药物及抗菌增效剂 抗真菌药物 抗病毒药,第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents,喹诺酮类药物分类-化学结构, 萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类,喹诺酮类药物分类-抗菌活性,抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 -抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短 抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸 -对肠道、尿路感染有效 -副作用少，在体内稳定,早期喹诺酮类药物,喹诺酮类药物分类-抗菌活性,抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星、环丙沙星氟代喹诺酮类化合物 -可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染 -药代动力学参数及吸收、分布状况均佳 新一代喹诺酮类化合物的抗菌效果几乎可与第三、四代抗生素相媲美（1990年后） -集中于二氟及多氟衍生物的开发,吡哌酸（Pipemidic Acid）,命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物 （8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl) pyrido 2,3-d pyrimidine-6-carboxylic acid),理化性质：,两性化合物 -可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶解度较少 对光不稳定，遇光渐变成污黄色,发现,7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 -具有抗菌活性,1962年，第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸,氯喹-抗疟药,1974年，吡哌酸同期，吡咯酸，西诺沙星,临床作用：,用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染,喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶 -DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用 -拓扑异构酶在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用,喹诺酮类药物的作用机制,哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使抗菌性增加 -哌嗪基可与DNA旋转酶B亚基间相互作用，增加此药与DNA旋转酶间的亲和力,诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,结构和化学名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）,酸碱性,在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 pKa (HA) pKa (HB+),稳定性,Norfloxacin在室温下相对稳定 光照分解，可检出分解产物 脱羧 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物,鉴别反应,叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色 有机氟化物的鉴别反应,代谢,代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低 - 哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性 代谢物结构差别较大 Norfloxacin约30%以原药由尿排出,合成,临床应用,治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,毒副作用,与化学结构相关 1、与金属离子络合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） -茶碱、非类固醇药、抗炎药 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性,喹诺酮类药物药效团示意图：,喹诺酮类药物的构效关系,常用喹诺酮类药物,培氟沙星 Pefloxacin,洛美沙星 Lomefolxacin,氟罗沙星 Fleroxacin,盐酸环丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride,命名,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate 别名：环丙氟哌酸,发现,氟甲喹-先导化合物 弱抗菌作用 较广的抗G-作用,诺氟沙星,引入哌嗪基团 增加组织渗透性,作用,临床应用广泛，与诺氟沙星类似 但对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等最低抑菌浓度低，优于同类药物及氨基糖苷类抗生素和头孢菌素 此外，对耐-内酰胺类及耐庆大霉素类的病原菌也显效,结构改造,1 保持对G-的抑制