医药商品的相互作用与合理使用.ppt

第八章,广州中医药大学第一附属医院 苏芬丽,2011-06,医药商品的相互作用与合理使用,,第一节 医药商品的相互作用,教学目的和要求,教学重点和难点,掌握联合用药、药物相互作用、协同作用、拮抗作用的概念。 掌握药物相互作用的临床意义。,案 例,茶碱的毒性常出现在血清浓度为1520g/ml，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20g/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过40g/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。,罗红霉素 + 氨茶碱,罗红霉素缓释胶囊（罗施立） 【药物相互作用】 本品与茶碱合用，可增加其血清水平，导致茶碱中毒。,复方甲氧那明胶囊（阿斯美） 盐酸甲氧那明 12.5 mg 那可丁 7 mg 氨茶碱 25 mg 马来酸氯茶那敏 2 mg,【药物相互作用】 请勿与其它镇咳祛痰药、抗感冒药、抗组胺药、镇静药等联合使用。,茶碱与乙二胺复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。,某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。,第一节 医药商品的相互作用,定义： 指同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,联合用药（Drug Combination）,第一节 医药商品的相互作用,增强药物的疗效 降低药物的毒副作用，减少不良反应 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，提高药物的疗效 提高药物生物利用度，促进吸收 中西药联用，发挥协同作用 节约医药资源，减少费用支出,意 义,合理联用,降低药物的疗效 增强药物的毒副作用，加大不良反应 药物相互拮抗,第一节 医药商品的相互作用,不合理联用,危 害,第一节 医药商品的相互作用,定义：指联合用药时，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变，其结果是使药物作用增强、作用减弱或出现新的作用。,广义：不仅包括药物和药物之间的相互作用，还包括药物和食物之间、药物和饮料（如酒、茶等）之间的相互作用，甚至包括药物和烟以及毒品之间的相互作用等。,药物相互作用（Drug Interaction）,第一节 医药商品的相互作用,作用方式,体内,第一节 医药商品的相互作用,药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应 有利于临床治疗的相互作用 不利于临床治疗的相互作用 两者兼有的相互作用,药物相互作用的结果,（一）体外药物相互作用,化学配伍禁忌性或物理配伍禁忌性 属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴。 1. 在静脉输液或注射器内发生的相互作用 2. 药物与药物或药物与辅料、溶剂等之间的相互作用,（一）体外药物相互作用,可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。 不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化，肉眼不能直接观察到的直径50m以下的微粒。,静脉滴注时尤其注意： 如，在葡萄糖溶液中不能加入青霉素、氨茶碱、巴比妥类、维生素B12、卡那霉素、华法林等。 除了药物与静脉滴注液之间产生相互作用外，加入静脉输液的两种药物之间也会发生作用。,分类,（一）体外药物相互作用,药物在固体剂型（片剂或胶囊剂）中有可能与赋形剂发生作用，使药物的生物利用度发生变动。 60年代后期澳大利亚爆发的苯妥英钠中毒事件 由于药厂将苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。,（一）体外药物相互作用,药物与容器相互作用 塑料容器存在 吸附，药物损耗及浓度下降； 溶出单体对人体有潜在的危险性； 可能产生具有一定毒性的物质或改变药物的结构。 如塑料对地西泮、硝酸甘油、利多卡因、硫喷妥钠、某些吩噻嗪类、胰岛素和华法林的临床治疗有较大影响,（二）体内药物相互作用,属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴,特点,体内的药物相互作用远比体外隐蔽； 间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略； 盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高； 病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加。,药物相互作用：为药品不良反应产生的重要因素， 用药种类越多发生率越高。 合并用药：5种药物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种以上 45.0%,（二）体内药物相互作用,（二）体内药物相互作用,案例一：某男性患者29岁，患过敏性鼻炎，服用特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎一年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草，中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。死因为特非那丁所致的致死性心律失常。 案例二： 女性患者76岁，右股骨颈骨折住院。因曾患慢性阻塞性肺部疾病而服用氨茶碱缓释剂（0.6g/日），术后出现感染而并用喹诺酮类药物（环丙沙星，1.0g/日），合并用药4天后引起呼吸停止而死亡。死因是氨茶碱中毒。,1. 药动学相互作用,吸收,代谢,分布,排泄,联合用药后，一种药物使另一种药物发生药动学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生变化，导致药效增强或减弱。,4个环节,药动学药物体内过程:示意图,细胞膜,肝,肾,生物转化,排泄,吸收,分布,代谢物,游离型药物,结合型,血液,药效,药品,各种给药途径,（1）药物吸收中的相互作用,螯合作用（离子） 吸附作用（离子交换树脂、活性炭、白陶土） 胃肠道pH值的影响（解离度、溶解性） 胃肠运动的影响（胃排空、肠蠕动速度） 肠道菌群改变 食物对药物吸收和影响 其他,（1）药物吸收中的相互作用,钙盐、铁盐 与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝 减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收 咖啡因与麦角胺 组成复合物，使吸收量增加 双香豆素与氢氧化镁 形成易溶性络合物，使吸收量增加,螯合作用,（1）药物吸收中的相互作用,阴离子交换树脂（考来烯胺）与某些酸性药物（阿司匹林、地高辛、华法林、甲状腺素等）结合，形成难溶解的复合物，减少药物吸收。 活性炭吸附多种药物（抗生素、维生素、乙酰氨基酚、生物碱等），减少药物的吸收量。 白陶土能吸附药物减少药物的吸收。林可霉素与白陶土制剂同服，血药浓度只有单服的十分之一。,吸附作用,（1）药物吸收中的相互作用,改变胃肠道的pH 影响药物的解离度和吸收率 酸性药物，pH低时解离少，吸收多； pH高时解离多，吸收少。 碱性药物则反之。,pH的影响,药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收(fig) 酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收(explain),（1）药物吸收中的相互作用,Intestines,Stomach,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂,pH,抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,back,（1）药物吸收中的相互作用,酮康唑 在酸性溶液中才能溶解吸收 西咪替丁影响酮康唑生物利用度下降65% 四环素 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好,（1）药物吸收中的相互作用,胃排空速度影响药物到达小肠的时间，影响主要在小肠吸收的药物作用的快慢。如一些影响胃肠动力的药物，可以改变药物的吸收。 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收 。 泻药减少药物的吸收。,胃肠运动的影响,（1）药物吸收中的相互作用,甲氧氯普胺 加速胃排空，增加对乙酰氨基酚在小肠的吸收 抗胆碱药、阿片类 减慢胃排空，减少对乙酰氨基酚在小肠的吸收,促进 胃动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮 泻药：大黄、番泻叶,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓 抗胆碱药：阿托品、普鲁本辛 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药（H1拮抗剂）,（1）药物吸收中的相互作用,（1）药物吸收中的相互作用,(可分解代谢某些药物的)肠道内菌群被抗生素(红霉素)抑制 可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍 维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用 减少口服避孕药的肝肠循环，降低疗效,肠道菌群改变,（1）药物吸收中的相互作用,一般情况下食物延缓或减少药物的吸收。 Eg：某些碳水化合物饮食中含有较多的果胶，因吸附、络合或增加胃内容物的黏度而延缓药物的吸收。 有的药物在进食情况下吸收增加。 Eg：螺内酯与食物同服，则吸收高于空腹给药。 食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显影响。,食物的影响,（1）药物吸收中的相互作用,阿托品、三环类抗抑郁药可使唾液分泌减少而引起口干减慢硝酸甘油从舌下吸收 局麻药中加入缩血管药减少局麻药吸收，延长麻醉效果 肠壁生理特性的改变：新霉素、对氨基水杨酸、细胞毒药物（环磷酰胺）破坏肠黏膜，损害吸收机能,其他,（2）药物分布中的相互作用,竞争蛋白结合部位 改变组织分布量,（2）药物分布中的相互作用,药物吸收入血后与血浆蛋白发生可逆性结合，分为游离型和结合型。 结合型特点：不呈现药理活性；不通过血脑屏障；不被肝脏灭活；不被肾脏排泄。 两种药物在结合部位发生竞争性相互置换，与蛋白结合力较低的药物被置换出来，游离型增多，药理活性增强，毒性增大。,竞争蛋白结合部位,（2）药物分布中的相互作用,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,（2）药物分布中的相互作用,只有结合率高分布容积又小的药物，游离型浓度增加才会明显，有可能造成不良后果。 口服抗凝药华法林(血浆蛋白结合率97%、分布容积小)，如有12被置换出来，血浆中游离型浓度可增加12倍，可引致严重的出血。 苯妥英分布容积大，从血浆蛋白置换出来的药物很快分布到其他组织，血浆中游离型药物浓度不会改变很大，药效也不会明显改变。,（2）药物分布中的相互作用,（2）药物分布中的相互作用,一些作用于心血管系统的药物能改变组织和器官的血流量，从而影响药物的代谢。 NA减少肝脏血流量，可以减少利多卡因的代谢，血药浓度增加；异丙肾上腺素则反之。,改变组织分布量,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因滴注 100 g/min,去甲肾上腺素,利多卡因滴注 100 g/min,异丙肾上腺素,分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,4.0 3.0 2.0 1.0 0.0,（3）药物代谢中的相互作用,肝微粒体酶是代谢药物的酶系，简称药酶，一种混合功能氧化酶，P-450在药物的生物转化过程中起重要作用。 两种形式影响药物的代谢： 酶诱导作用 酶抑制作用,（3）药物代谢中的相互作用,结果：增加肝药酶活性，加速其他药物代谢，使药物作用减弱或缩短。 常见药物：巴比妥类、苯妥英钠、水合氯醛、卡马西平、保泰松、尼可刹米、利福平等。,酶诱导作用,酶诱导作用引起的相互作用,诱导剂 目标药物 结果 拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强 利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱 酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强 苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败,（3）药物代谢中的相互作用,结果：抑制肝药酶的活性，减少其他药物的代谢，使药物作用加强或延长。 占据酶的活性部位（酶含量不变） 抑制基因转录（酶含量减少） 常见药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、三环类抗抑郁药、红霉素、甲硝唑等。,酶抑制作用,可逆性抑制 准不可逆性抑制 不可逆性抑制,（3）药物代谢中的相互作用,可逆性抑制 竞争性抑制抑制剂与酶活性中心结合 抑制程度取决于浓度和亲和力 非竞争性抑制与酶的结合部位不同 形成无功能的酶底物抑制剂复合物 反竞争性抑制抑制剂与酶底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能,（3）药物代谢中的相互作用,准不可逆性抑制 在体外检测到不同可逆程度的抑制作用临床尚未发现明显的差异 不可逆性抑制 抑制剂与酶形成稳定的复合物，导致酶失活,（3）药物代谢中的相互作用,酶抑制剂的作用后果取决于 目标药的毒性与治疗窗的大小 Eg：酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速 其他代谢途径的强度 CYP450的多态性,酶抑制作用引起的相互作用,抑制剂 目标药物 结果 氯霉素 西咪替丁 华法令 出血 氯丙嗪 普萘洛尔 心率减慢，血压 降低，甚至休克 磺胺类药物 格列本脲 低血糖 异烟肼 卡马西平 中毒 喹诺酮类药物 氨茶碱 中毒，甚至可致死,（4）药物排泄中的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程。 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程。 影响肾小管分泌 影响肾小管重吸收,（4）药物排泄中的相互作用,药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泄,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,（4）药物排泄中的相互作用,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体。 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体。,影响肾小管分泌,丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统,青霉素,丙磺舒,青霉素-ATS,ATS,青霉素,丙磺舒,丙磺舒-ATS,ATS,青霉素,血液侧 肾小管细胞 管腔侧,（4）药物排泄中的相互作用,为被动吸收过程，受药物解离度的影响。 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管重吸收，排出较少；碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多。 碱性药物则相反。 Eg，碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸类的排泄，可用于治疗水杨酸类中毒。,影响肾小管重吸收,2. 药效学相互作用,通过影响药物与受体或递质的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响。,相加作用 协同作用 拮抗作用,药效变化 3种形式,2. 药效学相互作用,A（1）+B（1）= 2,相加作用,Eg：厄贝沙坦氢氯噻嗪片（安博诺） 不同作用机制的抗高血压药合用时，