洁净厂房和工艺用水管理课件

洁净厂房和工艺用水管理,2012.09,洁净环境的控制,器械实施细则中的定义,洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。 洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。,洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净室（区）洁净度级别设置原则 （实施细则附录中的八项内容）,一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染 。 倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。 在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于 10 000级。 植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等 。 介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级。 植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等 。 与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过滤器等 。 与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等 。 主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300 000级。 与损伤表面（伤口或其他损伤体表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械等 。 与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,五、初包装材料生产环境的要求 与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。 如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。 若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级。 如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,六、对于有要求或无菌操作技术加工的，在10 000级下的局部100级洁净区内。 如血管支架的压握、涂药； 血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装封； 液体产品的无菌制备和灌装； 以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。 无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。,洁净厂房管理的相关标准,YY 0033-2000 无菌医疗器具生产管理规范 GB 50073-2001 洁净厂房设计规范 GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范 GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范 GB/T 16292-2010 医药工业洁净室(区)悬浮粒子测试方法 GB/T 16293-2010 医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法 GB/T 16294-2010 医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法,生产环境的污染 o 与生产环境质量相关的微粒污染 o 微生物的污染途径通常有4种： A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌 而污染 B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器 械和人的接触而污染 C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、 附着或被吸入而污染 D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染 细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物,污染源,污染类型 非活性 （粒子）,示例 金属斑点 服装纤维,来源： （举例） 设备 员工服装 外界空气,处理方法： （举例） 浮游粒子通过HEPA过滤 接触地方清洗和灭菌 水纯化系统,水供应,活性 （微生物）,细菌 发酵菌,人员 水 外界空气 设备，工具,浮游粒子通过HEPA过滤 液体无菌过滤（0.2um） 组分蒸汽灭菌或辐射灭菌,内毒素 （通常和浮游细,来自某种生物（通常 为水生）的细胞壁残渣,暴露一段时候之后的 湿设备更换零部件或者,热苛性钠溶液 高温（200）根据时间决定,菌不相关）,容器/密封装置,空气净化的主要过程 一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌； o 二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别； o 三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,空气净化系统的三级过滤示意图 热水或蒸汽 制冷机组 新风,粗效过滤器,风机,换热器,中效过滤器,高效过滤器,洁净室 回风口,o,o,o,o,o,o,空气过滤和送风系统 空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净 室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等 环境参数。 各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三 级过滤。 空气净化调节系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中 产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风 装置，排风装置应有防倒灌措施。 送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开 回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。 回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃 倒灌入洁净室（区）。 初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾干后可重复使用；高效 过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速 仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。,空气处理单元结构示意图,风门,混和段,回风,初/中效 过滤,预热段,去湿 冷却,风机,消声,中/亚高效,缓冲空段 或回风管 图中没标,表冷器,新风,排风格栅,加热器,二级过滤器,再循环空气,防水百叶风口 消声器 流量控制器 控制风阀,防止昆虫、树叶、灰尘和雨水进入 降低空气循环/气流产生的噪声 自动调整风量（根据昼夜、压力等来控制） 固定的风量调节阀,构件(1),加热单元 制冷单元/ 除湿器 加湿器 过滤器 风管,加热空气到适当温度 冷却空气到要求的温度或除去空气中的水分 如果空气湿度太低，将空气加到适当湿度 除去预定尺寸的颗粒和/或微生物 输送空气,构件(2),流速控制器 控制风阀 加湿器 冷盘管 过滤器 风管,堵塞 调节不良，压差系统不正常 水/汽质量不好/排水不畅 不能去除空气露水/排水不畅 选用等级不正确/损坏/安装不当 不适当的材料/内部保温处的泄漏,部件常出现的问题,空调系统空气过滤器的类型及性能,初效过滤器20%(0.3m),中效过滤器(=2090%)及安装方式 高效过滤器（HEPA）99.91% 过滤效率=(N1-N2)/N1100%; 穿透率K=1-=N2/N1100%,加湿器 消音器 加热和冷却单元,空气流量调节阀,除湿机,过滤器压差表,AHU风机的变速控制器,干空气,空气处理单元,气流组织 o 洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要 求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风 侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在 其空气流正对的下风侧。应使洁净室（区）气流流 向单一。 o 非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回 风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口 处的洁净度比较差。 o 回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应 低于工作台面。 o 洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在 工作室气流的下风侧，以免气流短路。,单向流洁净室,回风,高效空气过滤器,送风,乱流洁净室,回风,送风,高效空气过滤器,空气分配装置,辅助夹层,空调系统的布局原则 o 洁净房间一般被设计程有特殊目的的功能性单元。一个 正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成 的。好的设计包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑，楼 板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天 花板和高效过滤器的位置应被设计成能够保护无菌物料 不被污染。洁净房间应该不含有不必要的装置和固定设 备。 o 如果可行，设备应被设计能够灭菌，拆装简单应该也是 重要的考虑因素。 o 洁净室的设备对环境的影响设计时也应涉及。积聚微粒 的平面和凹凸物都应该避免。在100级区域，设备不应 该阻隔气流。,通过净化隔绝或排除污染 o 合理设计建立的洁净厂房和有效的管理在无菌医 疗器械生产中会体现出非常优越的性能，它通过 对墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风 和温度湿度等功能设计达到内部的洁净环境，通 过空气的三级过滤使进入洁净室的空气是符合要 求的，它能够通过人员和物料的净化程序隔绝或 消除外来污染，通过气流组织、压差和换气次数 等参数抑制微生物、微粒的污染，它能够排除由 于光、味道、相对湿度等导致的任何质量损害， 通过严格的工艺纪律达到避免交叉污染的目的。,空调净化(HVAC)系统的验证顺序,HVAC系统验证,HVAC系统验证确认顺序 安装确认（IQ） 检查风量的漏风量； 风机空吹； 室内清扫； 初步调整系统风量； 安装中效过滤器； 安装高效过滤器； 高效过滤器泄露检查； DOP或POA实验； 运行确认（OQ） 系统实验；,调整送风量； 调整室内压差； 调整室内温度； 调整温湿度； 测定室内洁净度； 性能确认（PQ） 测定室内空气流动状态； 测定室内压差； 测定室内换气次数； 测定室内温湿度； 测定室内微生物； 测定室内空气与热量平衡。,HVAC系统验证,安装确认 作为设备/系统合理性确认的一环，检查设备/系统的制作，安装是否正确，即是否符合设计要求。 IQ的要点 文件的确认； 风管安装的确认； 系统图和布局图的确认； 设备安装的确认； 关键仪表和校准的确认； 高效过滤器布置的确认； 公用设施的确认； 人员确认； 偏差报告。,HVAC系统验证,运行确认 作为设备/系统合理性确认的一环、确认设备/系统按设定规格运行。 OQ的要点 验证仪器校准的确认； 高效过滤器完整性检查（DOP测试）； 房间风量和换气次数测试； 房间压差测试； 房间温湿度测试； 气流流型测试； 自净时间测试； 洁净度测试（动态）； 人员确认； 偏差报告。,HVAC系统验证,性能确认 作为性能确认，确认设备/系统在设定规格运行时，能否产生预期效果。 PQ的要点 验证仪器校准的确认； 系统标准操作程序（SOP）的确认； 验证取样计划； 洁净房间洁净度的测试（静态条件下）； 房间压差的测试； 房间温湿度的测试； 房间微生物的测试。,工艺布局,o o o o o o,工艺流程和洁净度 器具清洗、工服清洗 洁具 中间存放 物料传递 压差梯度,Air lock,人员须经缓冲间方可进入工艺走廊，此处 设有压差表。 设报警装置，气闸室双门不能同时打开。,压差表,微差压表的设置,净化装置配件介绍,;,传递窗,微压计,微压计,平面图中的空气差压关系 相邻室间的空气差压 测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测量仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 过滤器差压测定 仪器 倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程01000Pa;,方法 A.用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一。 B.选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为01000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观察其差压的变化。,判断 高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之差压大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。 初效过滤器、中效过滤器或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之差压，空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料，无论测量的数值如何，但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗或更换。,o,对洁净室（区）测试的规定 换气次数（截面平均风速）,o o o o o o o o,温度 相对湿度 静压差 悬浮粒子 浮游菌 沉降菌 噪声 照度,注意事项 o 在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器 设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意 事项； o 建立环境监测程序，这样才能证实设备以及产品的接触 环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能 被控制到适当水平； o 所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、 有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放 （用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在 测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服； o 在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜 在的污染。,o,o,o,测试方法,o o o,测试顺序 温度、相对湿度的影响 换气次数/风速的影响 静压差的影响 气流组织与自净时间对测试的影响 测试数据的处理,洁净室的控制参数 o 1 悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染 和无菌程度 o 2 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的 繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响 o 3 换气次数：影响洁净度和人员舒适度 o 4 工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度 o 5 压差：影响洁净度 o 6 照度：影响产品的工艺条件 7 噪声：影响人员舒适度 8 新风量：影响人员舒适度 9 自净时间：代表系统的“恢复能力”,洁净室（区）环境要求及监测 （参考）,可能存在的问题 o 因为温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定 的影响，特别是对洁净度和微生物的影响，所以也 要引起足够的重视。（比如温度升高尘埃粒子运动 速度加快，如果湿度增加尘粒自重就增加，比较容 易消除尘粒，但有利细菌生长、繁衍，微生物污染 的风险显著增大，还会产生静电问题，可能使灰尘 吸附在金属表面 ，湿度降低尘粒还会更容易扬 起。）,换气次数 o 控制微粒污染的途径主要为三个方面： A：有效地阻止室外的污染侵入室内（或防止室内 污染逸出室外） 最主要途径：室内的压力等； B：迅速有效地排除室内已经发生的污染； 最主要途径：气流组织； C：控制污染源，减少污染发生量,控制微粒污染的途径 o 在较好的气流组织下，足够的净化送风量不 仅能保证洁净室的正压，同时对洁净系统的 自净时间影响很大。而自净时间将直接影响 洁净室的动态性能“恢复能力” 。,控制微粒污染的途径 o 最主要途径：涉及发生污染的设备和装置的 管理和进入洁净室的人与物的净化。一般来 说100级：人员/面积的比例不大于0.1 （即10平方米1个操作者）；若不大于100 级，则应人员/面积的比例不大于0.25（即 10平方米2.5个操作者）。,压差 n 作用：从理论上讲，有二个作用： A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内； B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。,o,关于悬浮粒子测试时的采样点布置 最小采样点数目的确定,o o o o,采样次数 采样量 采样点布置 的置信上限,空气中悬浮粒子(洁净度) 测定状态 静态 仪器 凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。 采样位置与采样点数 距地0.8m 采样漏斗、采样管与采样方向： 漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为1.52m,采样方向正对气流方向。,数据处理 C1+C2+.+Cn 采样点平均含尘浓度A= N (粒/m3) A1+A2+.+An 室内平均含尘浓度 M= L (粒/m3) 平均值均值为95%的置信度上限: UCL=M+t+SE(粒/m ) 判断原则 对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL 均在标准内为合格。对低于100级，只需与UCL任一合格就行。,浮游菌测试 o 测试前应检查采样器培养皿等 o 消毒 o 气流速度和采样时间,沉降菌测试 o 测试前的检查 o 采样的步骤 o 真菌的采样,检测结果的评价 检测数据的采集 o 温度、相对湿度：采用温度、湿度计在洁净 室中心位置，系统至少稳定运行一段时间后 读出数值并记录 o 静压差：采用微压差计，在系统风量平衡， 运行稳定时测量，测量时所有的门应该关闭,检测结果的评价 o 换气次数： 换气次数由送风量换算而得 o 对于非单向流洁净室，使用风量表直接测量，直接读出送风量值，并根据各洁净室送风 量值换算出换气次数。也可用风速仪测量，测点数不应少于10点，按平均风速计算送风量值，然后换算出换气次数。 o 层流风速：采用风速仪，在工作面上测量，读出数值，算出平均值,检测结果的评价 o 尘粒最大允许数：现场检测人员：2人，测 点 高 度 距 地 面 0.8 米 ， 测 点 布 置按 GB/T 16292，一般为均匀布置，多于5点可以分 层；每测点采样次数不少于12次。 o 数据计算 o 结果评价,风速 仪器： 热球风速仪,精 度0.01m/s3%,量 程030m/s，集风筒。 方法 用集风筒罩住送风 口，测出风口平均风速； 数据处理 取15分钟内测量的风速平均值，,集风筒,天棚,测口,按不同位置记录测定值，计算平均风速。 标准 垂直单向流面风速v0.35m/s， 水平单向流面风速v0.45m/s， 标准:仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到100级。,室内换气 计算 室内总风量： L=该室各风口平均风速(m/s) 室内风口截面积F(m2)3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积V(m3) (次/时)； 判断与调整 换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。,检测结果的评价 o 浮游菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面 0.8米，测点布置按GB/T16293标准，一般为 均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数 不少于1次。经3035培养不小于48小时后 计数。 o 沉降菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面 0.81.5米，测点布置按GB/T16294标准，一 般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样 次数不少于1次。经3035培养不小于48小 时后计数。可考虑真菌的测试。,检测结果的评价 o 检测数据经过整理后，可以与标准值比较后 得出结论。 o 检测时应做好记录 ， 记录包含足够的信 息。包括：标题、记录的唯一性标识（如编 号等）、工序或洁净室名称、检测日期、采 用标准、采用仪器名称及编号、检测项目、 检测数据及其计算、签名等,o,o,o,o,数据分析中可能发生的问题,o,检测项目不全,尘粒最大允许数的检测未按两种粒径同时检测 换气次数检测时以截面风速代替 静压差检测未注明相对位置 尘粒最大允许数的检测评价中缺少95置信上限 值 o 洁净区布局或其他方面存在的问题,o,o,o,人员的管理 有能力，有资格，有经验,o,数量充分,组织机构完善、关键岗位人员配备合理 生产、工程、维护、保洁等部门所有员工的培训： 洁净厂房、卫生学、微生物学以及行为的基本培训 o 制订健康规定、行为规范、服装规则 o 控制人员到最小量，出入控制,人体是微生物和颗粒污染的主要来源 颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米 坐着不动能产生100,000个颗粒 行走能产生5,000,000个颗粒 跑动能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面 包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯 的不通因人而异,微生物污染 难以察觉的污染源 一个字母“D”的发音可产生30个颗粒 （=5um） 一个字母“P”的发音可产生100个颗粒 （=5um） 说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒 （=5um） 咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒 （=5um） 打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒 （=5um）,人员和物品的出入控制 在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要； 不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆； 所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识； 洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。,进入洁净室的程序 （换鞋、更衣和洗手）,3010万级洁净区域人净程序及空气流向,更,鞋,脱,衣,外,洗 手,手消毒,气闸,穿洁净工作衣,非无菌生产区,进,出,洁净空气流动方向,1万级无菌区域人净程序及空气流向,更,鞋,脱,衣,洗手脚,穿无菌内衣,穿无菌外衣,穿无菌鞋,手消毒,气闸,无 菌 生 产 区,进,出,洁净空气流动方向,监控举例 o 设备表面，墙，地板 建议每天（100级）或每周（10，000级）进行 取样 o 设定微生物污染标准和纠偏限度和报警限度 o 自净时间的测试,纠偏限度和报警限度 o 对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应 考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目 的测试频次： 连续超过报警限和启动限； 停工时间比预计延长； 关键区域内发现有传染的试剂； 在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修； 环境设施的限制引起工艺的改变； 日常操作记录反映出倾向性的数据； 净化和消毒规程的改变； 引起生物污染的事故等,适宜的清洁消毒和检查 o 建议消毒剂轮换使用（如每1个月轮换一种消毒剂等） o 设备可以用喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进 行杀灭孢子的消毒 o 使用工具 o 使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无 菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的 抹布或海绵 o 擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空 调系统） o 使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的,适宜的清洁消毒和检查 o使用注意事项 o 从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭 o 为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始 终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦 o 必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤 干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染 o 为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物 o擦拭人员也可以戴上手套,洁净室的使用和清洁,无菌检查：最大限度减少假阳性结果 无菌试验室 o 无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好 的无菌保证能力 o 实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测 一样严格，以保证维持无菌条件并能提供关键 信息 检验人员 o 无菌检查人员的资质应有记录,无菌检测实验室要求,原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。 原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。,第十一条,生产环境要求 厂址选择时应考虑 所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。 厂区的环境要求 厂区的地面、道路应平整不易起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。 厂区的总体布局合理性 生活区、行政区和辅助区不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。 对新建、扩建的无菌医疗器械生产企业，建议由有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。,第十二条,洁净生产区 确定在洁净室（区）内生产的过程 分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程，并在相关技术或工艺文件中作出标识。 *洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。 “设置原则”未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别往产品相似、用途相同或相近上靠，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。 洁净室（区）静压差要求 不同级别洁净室（区）之间5Pa，洁净室（区）与室外10Pa 应有压差指示装置。 相同洁净室（区）间压差梯度合理：要求相对高的压差高一些，如果两个过程可能会有一定影响，怕受影响的高一些。,第十三条,洁净室（区）的布局要求 按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。 按空气洁净度级别。从低到高，由外向内。 同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染 不同级别洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施（零配件的传送通过双层传递窗） 温、湿度 与生产工艺要求相适应。 无特殊要求时，温度1828，相对湿度4565%。,第十四条,洁净（室）区内表面的要求 表面应平整、光滑、无裂缝，不易积尘； 各接口处应严密； 没有颗粒物脱落； 所用材料耐受清洗和消毒。 洁净室（区）有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。 洁净室（区）内门、窗及安全门密封。,第十五条,洁净室（区）内工艺用气的要求 有气体净化处理装置，其原理和结构能满足所生产无菌医疗器械的质量要求。 与产品使用表面直接接触的气体，应进行验证，并进行日常控制。 主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒），以免对产品造成二次污染。,第十六条,洁净室（区）的管理 制定洁净区卫生管理文件 按规定对洁净区清洁、清洗和消毒 洁净区内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒。 清洁工具不能跨区使用。 洁具间不会对洁净区造成污染。 消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染 消毒剂品种应当定期更换 选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，以防止产生耐药菌株。 消毒效果有效性的评价。,第十七条,洁净区的监视与测量 洁净区静态与动态检（监）测的规定 按规定进行静态与动态检（监）测 静态检测必须全项合格，动态监测超标必须分析。 定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测（不是对产品要批批检验的概念）。 监视记录及趋势分析。 如洁净室的使用不连续（停产并洁净环境未保持），每次使用前做全项的检测，且只有全项检测合格才能投入使用。,利用生物负载过程控制图,要定期对警戒线和措施线评审,若超出需调查原因并采取纠正措施,若达到需跟踪调查原因但不一定采取纠正措施,第十八条,洁净区人员健康管理 建立对人员健康要求的文件规定 建立人员健康档案 直接接触物料和产品的操作人员每年至少由有资质的单位体检一次 患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作,第十九条,对洁净区工作人员服装的要求 建立对人员服装的要求 洁净工作服和无菌工作服的穿着：三十万级和十万级洁净区穿洁净服，万级和百级洁净区应穿无菌服。 洁净工作服和无菌工作服的管理规定 洁净服和无菌服的材料要求 质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质,能有效阻止人体皮屑和内衣的尘粒纤维的弥散 洁净服和无菌服的形式 有效地遮盖内衣、毛发。 对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。 不同洁净度级别洁净区使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用,第二十条,人员卫生要求 建立对人员的清洁的要求，并在体系文件中做出明确规定 制定洁净室（区）工作人员卫生守则 如：勤剪指甲、勤换衣服、勤洗澡，不能使用有污染的化妆品,不佩带饰物 ,手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品、无多余动作等 进入洁净区人员的净化 进入洁净室（区）人员的净化程序 净化程序和设施达到人员净化的目的 洁净区的工作人员按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩 考虑接触产品操作人员手的再次消毒,不同衣着、不同动作时的人体产尘 （GB50073-2001洁净厂房设计规范条文说明 表5）,规范检查中主要问题,压差表不能归零，压差梯度设置不合理。 回风口与外界未能有效隔离。 温湿度与规定不符。 风淋门未能联锁。 清洁工具的清洁及存放问题，未能分类。 未有防止昆虫和其他动物进入的设施。 有脱落物及霉迹和锈迹锈蚀。 人流、物流交叉往复现象。 微生物室环境监测项目不全。 人员未体检就进入洁净间；穿戴服装和摘除首饰等要求。 不同洁净度级别使用的洁净工作服未在相应级别洁净环境中分别清洗、干燥和整理 。 未见产品微生物和微粒污染监视和验证记录及趋势分析 。,工艺用水控制,一、概述 二、工艺用水主要制备方法及系统配置原则 三、工艺用水系统微生物的控制 四、工艺用水系统安装及处理 五、工艺用水系统的验证 六、工艺用水的检验 七、细则中有关工艺用水的规定,一、概述,医疗器械工艺用水的分类,工艺用水：在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。 饮用水: GB5749-2006生活饮用水卫生标准 纯化水（2010版药典二部P411页） 注射用水（2010版药典二部P500页） 灭菌注射用水（2010版药典P500页）,工艺用水的用途,饮用水: 主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等； 纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、消毒液配制等； 注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等； 灭菌注射用水：配料用水,细则中有关工艺用水的要求,第二十一条 生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。 第二十二条 生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。,水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,水中的杂质包括： 1.电解质 各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中； 因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量； 理想的纯化水（不含杂质）在25下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055 S/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。,2.溶解气体 水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等； 3.有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量； 4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量； 5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,二、工艺用水的主要制备方法 及系统配置,饮用水（符合国家标准）,典型的水处理程序,.软化 .反渗透 .脱氧,.超滤 .去离子 .蒸馏,工艺用水,（如冷却用水）,纯化水,蒸馏或,反渗透,注射用水（WFI）,包装和灭菌,清洗配件等,各种形式的分装水,灭菌注射用水,灭菌灌洗用水,工艺过程用水,精洗配件等,配料水,配料水,工艺用水的制备,原水必须符合国家的饮用水标准。 GB5749-2006 生活饮用水卫生标准,原水(饮用水),物理方法： 澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子) 化学方法： 加药杀菌、混凝、络合、离子交换等 电化学方法： 电凝聚,原水(饮用水),工艺用水的制备（预处理）,预处理,目的： 1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 2.去除原水中过高的浊度和硬度,预处理设备的配备： 原水中悬浮物含量较高的需设砂滤（多介质）； 原水中硬度较高时，需增加软化工序； 原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭吸附， 若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置； 原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、 反渗透的影响，需加氧化还原（NaHSO3)处理； 原水中CO2含量高时，采用脱气装置； 细菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。,原水(饮用水),纯净化 (脱盐),工艺用水的制备（纯净化）,典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等； 这一步结束制得纯水（PW）；,预处理,脱盐设备的配备及要求： 去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、 输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐； 若采用反渗透装置，其进口处需安装35m过 滤器； 通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设35 m滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器 应设置压差表； 通过混床的纯化水可保持循环流动，使水质稳 定，循环管线上应设电导仪。,脱盐设备,原水(饮用水),纯净化,后处理,工艺用水的制备（后处理）,典型的后处理方法包括： -反渗透 (PW) -蒸馏 (WFI) -反渗透一般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）, 中国药典未使用。,预处理,注意：医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法,后处理设备的配备及要求： 紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强 度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫 外线灯管； 阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应 设置定期的反洗装置； 前处理的管道材料多选用ABS工程塑料等耐压、 耐腐蚀材料，在反渗透高压泵等精处理设施后， 管道通常选用不锈钢材料；,后处理设备,主要水处理方法简介,1.阴阳离子交换 2.反渗透(RO) 3.超滤(UF) 4.电渗析 5.电去离子（EDI） 6.蒸馏 其中: 纯化水一般用1.2.3.4.5或其组合 注射用水一般用2.6(3也有用,但无药典确认),医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法,水处理方法简介,1.阴阳离子交换 原水进入阳床与阳离子树脂接触，树脂将Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子从水中置换到树脂上，除去阳离子。 进入阴床，与阴离子树脂接触，树脂将水中SO42-、Cl-、NO3-等阴离子置换到树脂上，水中的阴离子被除去。 阳树脂 (H-R) + (M+) ：(M-R) + (H+) 阴树脂 (OH-R) + (X-) ：(X-R) + (OH-) 其中M+为金属离子，X-为阴离子。,水处理方法简介,2.反渗透(RO) 当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。,RO反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米），在一定的压力下，水分子可以通过RO膜，而源水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜，从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来。 一般性的自来水经过RO膜过滤后的纯水电导率5s/cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上，5年内运行能保证97%以上。对出水电导要求比较高的，可以采用2级反渗透，再经过简单的处理，水电导能小于1s/cm）, 符合国家实验室三级用水标准。再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2M .cm，超过国家实验室一级用水标准（GB 668292）。,水处理方法简介,3.超滤(UF) 超滤是一种加压膜分离技术，是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离。即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透过，留在膜的一边，从而得到纯化。,能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等,水处理方法简介,4.电渗析 在电场作用下进行渗析时，溶液中的带电的溶质粒子（如离子）通过膜而迁移的现象称为电渗析。 水中都有一定量的盐分，而组成这些盐的阴、阳离子在直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动。如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性，即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜的中间隔室中，盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低，而靠近电极的两个隔室则分别为阴、阳离子的浓缩室，最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的。,水处理方法简介,5.电去离子（EDI） 是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。它将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。在EDI除盐过程中，离子在电场作用下通过离子交换膜被清除，同时，水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子，这些离子对离子交换树脂进行连续再生，以使离子交换树脂保持最佳状态。,水处理方法简介,6.蒸馏 目的: 去除颗粒、细菌、热原、非挥发性有机物、无机离子和硅，用以制备注射用水,贮罐,原水(饮用水),工艺用水的制备（贮存）,按最大使用 量设计 按平均使用 量设计,预处理,纯净化,后处理,水输配系统 (环形),贮罐,原水(饮用水),预处理,纯净化,后处理,工艺用水的制备（输配）,贮罐与配管系统,总结：制水流程,原水饮用水 水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等 活性炭去除水中的自由氯和有机物 反冲洗周期 连续循环 活性炭的更换 过滤 去除大颗粒的预过滤 微滤 超滤,制水流程,离子交换去除溶解的离子杂质 注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；PH的调节和测量等等 反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热源去除 注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等 超滤与反渗透相似，PH适应性较好 蒸馏灭菌和除热原性能稳定，重现性强 紫外线 加热控制制成的水的微生物指标,对工艺用水系统的要求,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。,技术管理参数Parameter Range,设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ，应考虑源水一年甚至数年的水质数据 。 正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。 最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。,设计参数,正常操作参数,最大可允许参数,行为限度(Action Limit),报警条件(Alert Limit),纯化水系统配置原则,制备设施防止微生物的滋生和污染 储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类 储水罐的通气口 储水管道及其配置原则 任何不流动的支管死水 储水管道的管内流动速度应大于2m/s 使用点和取样点的设置 现场检测仪器设备,典型纯化水系统综合配置图,系统中不使用除菌级过滤器，使用在工艺用水点。,呼 吸 过滤器,呼 吸 过滤器,呼 吸 过滤器,总有机碳,原 水,反 渗 透 水,去 离 子,UV,PW 储罐,UV,往使用点方向,回 水,TOC,2m,氯化 罐,砂 滤,中间 储罐,中间 储罐,反渗透,絮凝剂,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,活性炭,巴氏消毒器,注射用水系统配置原则,除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统 储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求 注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢密闭容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1，则PVC的污染程度就为7.6） 储水罐