调脂药分类及应用原则.ppt

2019/5/19,调脂药分类及应用原则,中山医科大学附属第一医院心内科陈国伟教授,2019/5/19,冠心病的主要危险因素,高血压,年龄,冠心病家族史,血脂紊乱,吸烟,糖尿病,不可改变的,可改变的,NCEP. Circulation 1994;89:13291445. Eur Heart J 1994;15:13001331. Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:14341503.,冠心病,2019/5/19,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,205-234,2019/5/19,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇 (mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source : MRFIT,2019/5/19,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,2019/5/19,一、代谢紊乱的危害,流行性发病-发病人数众多： 糖调节受损人群（IGR=DM+IGT+IFG）,增长了数十倍,0.3% 0.7%,9.2% 10.5%,1978年（上海.钟学礼）,2000年（上海.贾伟平）,患病率（%）,IGT+IFG,DM,2019/5/19,1、正常情况下的脂质代谢,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏（HL）,HDL,CETP,胰岛素抑制,肝脏（HL）,小肠,毛细血管内皮,LPL,胰岛素促进,FFA,TG,LDL,胰岛素抑制,FC TG,2019/5/19,2、协同性致动脉粥样硬化,Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49,血管壁 损害,AS,2019/5/19,一、注重多重危险因素 糖尿病是CHD的等危症. 应用Framingham预测则推断10年CHD绝对危险, 检出具有多种危险因素的患者以便加强治疗 确定具有多种代谢性危险因素(代谢综合征)的患者，加强治疗性生活方式改变( TLC ),NCEP ATP III新特征,2019/5/19,发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同， 10年内患“硬性“（hard） CHD 20%。 ( Hard CHD =心肌梗死+ 冠脉死亡 ),动脉粥样硬化的其他临床表现形式 (周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病) 糖尿病 存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性20%,CHD等危症,2019/5/19,中国人的血脂状况,中美协作研究，北京、广州，1983-1985年男性和女性，年龄35-44岁,无论男性还是女性，胆固醇水平均较低： TC均值为175mg/dl (4.5mmol/L) LDL C均值为100mg/dl (2.6mmol/L) HDL C均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L); 女性为55mg/dl (1.42mmol/L) 血脂异常率： 20%的人TC 200-240mg/dl (5.2-6.2mmol/L) 7-10%的人TC240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45mg/dl (1.2mmol/L) BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int J Epidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-34,8,8,8,8,2019/5/19,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35, P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,2019/5/19,糖尿病：危险性与冠心病相当 Framingham 10年冠心病危险预测,NCEP ATP III的部分特征,NCEP ATP III 指南. JAMA. 2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇 100 mg/dL：原为 100 mg/dL 低水平的HDL胆固醇为 40 mg/dL：原为 35 mg/dL,脂质和脂蛋白分类修订,推荐进行完整的脂蛋白谱检查 （TC、LDL、HDL、TG） 第二选择：空腹 TC和HDL；如果TC200 mg/dL或HDL 40 mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,2019/5/19,CHD或 100 to 130 等同CHD 2+ 危险因素 130 to 160 0-1 危险因素 160 to 190,NCEP ATP III LDL 胆固醇治疗目标 及治疗建议,*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。 本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL 胆固醇水平（mg/dL）,2019/5/19,大多数患者没有达到 NCEP ATP II 的治疗目标,达到 NCEP ATP II LDL 胆固醇治疗目标的患者(%),Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.,低危 (n=1143),高危 (n=2285),冠心病 (n=1460),全部患者 (N=4888),68,37,18,38,2019/5/19,ATP根据近期临床研究修订的方案,危险分层 目标 开始 考虑药物治疗 （） （） ） 高危：或 ）（可选目标 （ 可考 ） 虑药物治疗） 中等高危：个以上危险因素 （ （年危） 可考 虑药物治疗） 中危：个以上危险因素 （年危险） 低危危险因素 （ 可选 择降低 药） ,2019/5/19,降脂目标,血脂异常防治建议,2019/5/19,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科） 总达标只有10%，心血管内科只有5.1%； 2000年 L-TAP 12省市2217例高TC患者 总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,2019/5/19,一级预防,血脂异常的治疗,2019/5/19,二级预防,血脂异常的治疗,2019/5/19,高脂血症患者，尤其是冠心病或其他部位已有动脉粥样硬化者，经非药物治疗后，血脂仍不能恢复到理想水平者，应给予调脂治疗,1,2019/5/19,调脂药物治疗应考虑的问题,治疗目标-全面纠正脂蛋白异常（三联症） 最终改善预后，提高生存质量（evidence） 是否利于致AS血脂谱的改变（LDL） 药物作用是否不利于糖代谢（种类） 联合治疗的利与弊（单独为主，兼顾全面） 病人的耐受性（经济负担、副作用）,2019/5/19,调脂药分类、甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，简称他汀类,2,2019/5/19,目前最理想降血清总胆固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C,2019/5/19,立普妥抑制 HMG-CoA 还原酶,HMG-CoA 还原酶抑制剂,抑制胆固醇合成,LDL 受体上调,VLDL 生成减少,LDL转移和代谢增加,能转化成 LDL的 VLDL 减少,降低 TC, LDL-C, 和 TG,2019/5/19,HO,=,O,H,CH3,H3C,=,O,H,O,康 帕丁, 内皮功能 血小板聚集 PAI-1 血粘度 组织因子 sE-选择蛋白,细胞增殖 细胞移行 氧化 细胞保护作用 免疫抑制 NO 合成,多重作用： 药物类别特有 & 单个药物特有,大规模临床试验,动物和试验室研究,发展类似物,扩大作 用范围,降 TG 作用,明显 LDL-C 中度 HDL-C,胆固醇合成抑制剂， 发展成为降胆固醇药物,O,Davignon. Personal communication, 1998.,他汀类药物的多重作用,2019/5/19,2019/5/19,即使TC正常，低水平HDL胆固醇 仍能增加冠心病危险 ： Framingham 心脏研究,HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。 Castelli WP et al. JAMA. 1986;256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,200,230-259,200-229,260,HDL 胆固醇 (mg/dL),TC (mg/dL),冠心病的14年发病率(%),11.24,11.91,12.50,11.91,6.56,4.67,9.05,5.53,4.85,4.15,3.77,2.78,2.06,3.83,10.7,6.6,2019/5/19,临床试验,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,事件 %,终点 LDL,基础 LDL,无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平,冠心病,无冠心病高胆固醇水平,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE Lipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09), LIPID(NEJM 98:339:1349-57), AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).,LDL 下降幅度（%）,35,25,32,26,23,冠心病高胆固醇水平,2019/5/19,5项大规模临床试验的共同特点,北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS） 冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID) 空军得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS) 试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低； 冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著； 非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加； 肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。,4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. 1994; 344: 1301-1307) WOSCOPS(New Engl J Med 1995; 333(20): 1301-1307) CARE(Goldberg RB et al.Circulation 1998; 98: 2513-2519) LIPID(NEJM 1998:339:1349-57) AFCAPS/TexCAPS(Down JR et al. JAMA 1998; 279(20): 1615-1622),2019/5/19,常用药：,辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d 普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d 氟伐他汀(来适可，fluvastatin,Lescol)mg/d,2019/5/19,阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d 洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d 西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-0.3mg/d因肌溶解停用 美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d 罗苏伐他汀(rosuvastatin) 最近因副作用受到争议,2019/5/19,现有他汀类达到降低幅度所需剂量（标准量）,药物 剂量 降低百分比 阿托伐他汀 * 洛伐他汀 * 普伐他汀 * 辛伐他汀* 氟伐他汀 罗苏伐他汀 所估计的降低幅度是基于美国批准的名产品说明书。 *这些药可用到最大量。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低。 罗伐他汀，最大剂量为；的疗效是在报告疗效基础上减去估计的。,2019/5/19,、贝特类（贝丁酸类）,3,2019/5/19,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,2019/5/19,药理作用不尽相同，以氯贝特为例，主要系抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝细胞中VLDL、TG合成，并增加胆道排出。本类药尚能激活过氧化体增殖体激活受体（PPAR-a)使HDL,2019/5/19,常用制剂,氯贝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，现已少用 苯扎贝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，缓释剂0.4g,qd 非诺贝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微粒化制剂为0.2g,qd,4,2019/5/19,益多脂（特调脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid. 吉非贝齐(诺衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid 利贝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.,2019/5/19,胆酸隔置剂（胆酸螯合剂）,主要通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆出或胆固醇从粪中排出，促进胆固醇降解，从而达到降TC目的,5,2019/5/19,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,2019/5/19,常用药物,考来烯胺（消胆胺，cholestyramine)4-5g,tid 考来替泊(降胆宁，colestipol)10-20g,qd,bid 地维烯胺(divistyramine)6-12g/d 地维烯胺(polidexide)4g,tid-qid. 降胆葡胺(polidexide)4g,tid-qid,6,2019/5/19,4、烟酸类,主要通过抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂解作用减慢，血中非脂化脂肪酸浓度降低，肝合成VLDL也可使中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和LDL,7,2019/5/19,常用药物,烟酸（nicotinic acid)1-2g,tid 烟酸肌醇酯(inositol hexanicotinate)0.2-0.6g,tid. 阿西莫