洁净厂房设计与验证打印稿.doc

制药工程项目设计的基本步骤 工 程 制药工程项目设计遵循的步骤如下图： 方 案 药品生产洁净厂房(续) 总图布置 洁净厂房设计与验证 制药工程的设计是复杂的思维反映过程； 项目设计需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境 控制、人员管理等各种技术手段； 项目设计还要求设计者拥有广泛的技术知识和各种现 代的设计手段，例如验证技术和风险分析技能等。 钱应璞 钱应璞 2 制药工程项目设计的基本步骤(续) 制药生产过程的一般构成 接料 工 程 生产 灌装 包装 方 案 储存 物料 包装材料 ( 此生产构成适用于所有制剂的生产) 钱应璞 储存 成品 药品生产洁净厂房(续) 总图布置实例 工 程 方 案 工 程 房内的人、物流走向应合理。 危险品库设在偏僻处; 洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开 顺畅；厂房应有防止动物和昆虫进入设施; 厂区绿化宜种植乔木、草地,不宜种植灌木; 功能上联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接 以减少人员在工作联系中由室外带入尘埃，连廊对北 方 案 方冬季生产也有好处； 药品生产洁净厂房(续) GMP对药品生产厂房的要求 生产厂房应按工艺流程及相应洁净级别要求合理布局 4 运输 质 量 控 制 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符 合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、 混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环 境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输 等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和 辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂 钱应璞 工 程 高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗 或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用 和独立的厂房 生产b-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专 用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它 药品生产区严格分开； 生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、 高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化 系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并 经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产 方式共用同一生产设施和设备； 动物脏器、组织洗涤或处理，必须与其制剂生产严格 分开 方 案 含不同核素的放射性药品，生产区必须严格分开。 6 钱应璞 5 钱应璞 1 工艺平面布置 工艺平面设置原则 - 防止交叉污染、防止人为差错 生产区 辅助区 中间库 包装区 人物流通道 仓贮区 称量区 质检区 工程服务区 工 程 方 案 (各生产岗位) (清洗、工具存放、工衣洗涤) (集中、分散、暂存、) (内、外包装) (防止人、物混杂，交叉污染) (待验、取样、合格、不合格) (备料、称量、暂存) (QC) (空调、冷冻、空压、水系统等) 工艺平面布置(续) 在满足工艺条件的前提下，为尽量提高净化效果，节 约能源，有空气洁净度等级要求的房间按下列要求布 置： 工艺平面布置(续) 工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染， 并符合下列基本要求： 人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极 易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物 等）宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路 线尽量要短。 人员和物料进入 洁净室（区），应有各自的净化用 室和设施。 洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。 用于生产、贮存区域不得用非本区内工作人员通道。 输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净 室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其 他确保洁净区空气洁净度等级的措施。 8 方 案 工艺平面布置(续) 生产辅助用房 物料拆包室 工 程 钱应璞 7 钱应璞 工 程 合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低 室内层高； 空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最 少到达的地方，并宜靠近空调机房； 不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净度 等级的高低由里及外布置； 空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中； 室内易产生污染工序设备应安排至回排风口附 近； 不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲 间传递柜门或双扉设备)。 9 方 案 工艺平面布置(续) 粉尘控制设计 工 程 对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区 域之外，靠近原辅料暂存室为宜； 原辅料秤量室 应靠近配料间或套设于配料间，洁净级 别与配料间相同； 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称 量室内进行。 取样室 通常应有单独的物料取样区。取样区的空 气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓 储区取样，则应特别注意防止污染或交叉 污染。 方 案 工艺平面布置(续) 消毒液配制间 宜根据生产工艺设置在适当位置; 钱应璞 钱应璞 10 粉尘控制原理气流控制； 产尘操作间（如干燥物料或 称量台产生的粉尘通过有孔 产品的取样、称量、混合、 工作台抽走由除尘机捕集， 生产和包装操作间）应保持 避免人员吸入粉尘； 相对负压，应采取专门的措 施避免交叉污染并便于清洁。 人员污染； 应采取适当的措施确保气流 不会将操作或设备以及操作 人员散发的微粒吹向洁净度 工 程 方 案 垂直单向气流保护产品不受 单向流风速不应该影响称量 天平灵敏度。必要时减小风 要求高的区域。 洁净室(区)内设置的称量室 和备料室，空气洁净度级别 应与生产要求一致，并有捕 尘和防止交叉污染的设施 称量工序粉尘控制方式 速，防止称量过程中产生不 准确结果； 应确定产尘源操作人员位置 和气流，确保人员不阻碍气 流方向； 回风与排风阀自动互锁，称 量操作时尘气直接排放。 11 工 程 设备及容器具清洗室 需要在洁净室（区）内清洗的设备及容器具，其清 洗室的空气洁净度等级与该区域相同。A(100)级、 B级无菌室（区）的设备及容器具应在本区域外清 洗，其清洗室的空气洁净度不应低于C级，洗涤后 应经过干燥处理。进入B级无菌室的容器具应经过 灭菌处理。 方 案 钱应璞 钱应璞 12 2 工艺平面布置(续) 容器清洗、存放示意图 工艺平面布置(续) 洁净室内容器清洗设施 工 程 方 案 工艺平面布置(续) 清洁工具洗涤、存放室(续) 不同洁净度等级的洁净区域应分别设置清洁工具洗 涤、存放室，并有防止污染的措施。 为有效控制微 生物，无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。 在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接 相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。洁净 区清洁工作提倡用抹布，不用拖把（原因是拖把不 易干，潮湿的拖把会滋生微生物）。 工 程 抹布缝成一口袋，里面放一层吸 水性好的毛巾，组成三层，为防 止毛巾滑动，可缝成下列形式： 方 案 工艺平面布置(续) 清洗 工 程 置地式水池 接收 方 案 存放 清洗 双扉 烘箱 尽量不单间操作 脏容器 存放 干净容器 存放 清洗 钱应璞 13 钱应璞 14 工艺平面布置(续) 清洁工具洗涤、存放室 宜设在洁净区域外。如需设在洁净室（区）内，其 空气洁净度等级应与本区域相同，并有防止污染的 措施，也宜设置洗涤与存放两间。 工 程 方 案 洁净室内卫生洁具 应与生产相适应； C级区用清洁工具 地刷； 地面括水板； 墙面括水板； 清洁车； 清洁用具应不 易脱落纤维； 保持干燥，防 止长菌。 工艺平面布置(续) 工衣洗涤室 钱应璞 15 钱应璞 16 工 程 菌室，其空气洁净度等级宜与使用无菌工作服的洁净 室 (区)相同； B级无菌区域使用的无菌服应灭菌处理。灭菌功能房间 应设在C级洁净区内，灭菌后在B级区域内取出使用； 多条生产线和多种洁净度时，可集中设置洗衣中心。 17 方 案 工 程 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得 给药品带来质量风险。 用于生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口 合用一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用 设施。 18 方 案 工衣洗涤干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生 产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空 气保护； 10万级以上区域的洁净工作服，其洗涤、干燥、整理 及必要时灭菌的房间应设在等于或高于工艺要求的洁 净度等级的洁净室（区）内，无菌工作服的整理、灭 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设 备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不 同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或 质量控制操作发生遗漏或差错。 用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混 淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有 隔离措施。 钱应璞 钱应璞 3 工艺平面布置(续) 水蒸汽控制设计排汽口与回风口自动互锁示意图 经高效送风 工艺平面布置(续) 辅助用房应与工艺过程相适应 洗衣房位置设置不当例。 工 程 方 案 工艺平面布置(续) 微生物室方案一 工 程 具体操作： 产湿汽时，开启鼓风 机，打开排风口，关闭 回风口。此时的气流组 织形式为全送全排。 不产湿汽时 ，关闭排风 口、关闭鼓风机，打开 回风口。此时的气流组 织形式为顶送下侧回。 鼓风机开关 方 案 产汽设备 此装置也可用于排水汽的功能间（如容器具、洁具洗 涤间等），即排风（排水汽）与回风实行自动互锁。 工艺平面布置(续) 生产辅助用房(续) 质量部门的布置要求： 实验室的设计应确保其适用于预定的用途； 实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染； 应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考 察样品的存放以及记录保存。 质量控制实验室、中药标本室应与生产区分开； 生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应 彼此分开； 无菌检查室、微生物限度检查室、抗生素效价检 测室、阳性对照室也应彼此分开。 应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静 电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。 21 方 案 工艺平面布置(续) 微生物室方案二 消毒 限度 检查 工 程 回风 排风 钱应璞 19 钱应璞 20 工 程 检查 仪器室 MB 限 度检查 方 案 外消 缓冲 消穿 脱衣 消毒 无菌 消毒 外清 培养室 缓冲 消穿 脱衣 效价测定 不溶型微粒+ 内毒素测试 阳性 对照 工艺平面布置(续) 无菌检查使用隔离器的QC实验室方案 工 程 方 案 空调机组 消毒室 生 测 室 抽风 钱应璞 钱应璞 22 工 程 无菌 检查 平碟 样品 准备 实验台 进入 实验台 方 案 更衣消毒 剂 真菌 培养 更 衣 细菌 培养 缓冲 更 换 物 样品 衣 鞋 流 消毒 走 廊 实验台 图例 一万级 无菌控制区-B 样品 准备 走 廊 实 验 台 钱应璞 23 钱应璞 24 4 工艺平面布置(续) 实验室的特殊要求 工艺平面布置(续) 实验室的特殊要求 工 程 废液收集 方 案 有毒有害化学品隔离操作 洗眼站应急喷淋 垃圾暂存 工艺平面布置(续) 更衣室应设计成气闸室并使更衣的不同阶段分开，以尽 可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够 的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区 的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣 间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室 前段。 工 程 洁净厂房入口应设净鞋设施(橙台柜)。洗手消毒间 设洗手盆消毒和干手设施。设气闸或缓冲室，维持洁 净区域内空气正压； 人员净化用室中，外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员 每人一柜。脱外衣和穿洁净工作服在同一房间内的，外 衣和洁净工作服可在同一柜内隔开存放，存衣柜应按定 员每人一柜。 盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装手烘干器。水龙头按 最大班人数每10人设一个。洁净室（区）内不设厕所和 浴室，人员净化用室外厕所应有前室，供进入前换鞋、 更衣用。 28 方 案 工艺平面布置(续) 人净程序- B级无菌区更衣室 工 程 方 案 工艺平面布置(续) 人员流动与净化 原则 使发生交叉污染的可能性最小； 适当情况下采用气锁； 专用制服与鞋。 人净设施 雨具存放脱外衣换鞋洗手消毒穿洁净工 衣气闸。洁净度按净化程序，由外及里逐次 提高。人员净化用室面积一般24平方米/人； 方 案 工艺平面布置(续) 人净程序- E、D、C级更衣室 C级区 工 程 钱应璞 25 钱应璞 26 钱应璞 27 钱应璞 工 程 穿衣 更衣 更鞋室 方 案 气锁室 器具清洗等 洗手 更衣室 （男） 出入路线共用 进入路线 称量:配制作业的更衣时，为了避免粉体的带入，出入路线最好分离。 退出路线 器具清洗:胶塞准备作业的更衣出入路线可公用， 钱应璞 29 非洁净区 工 程 气闸室 脱无菌衣 方 案 气闸室 穿无菌衣室 B级无菌区 鞋凳 脱外衣、 更洁净鞋室 无菌室人员可在洗涤消毒室穿内衣。 在 D缓冲级室 E控制区 缓冲 室 气锁室 穿衣 C级区 无菌鞋 套架 更衣室 （女） PB 脱衣 洗涤消毒室 D级 以下 区域 更衣 室 非洁净区 更衣更鞋 室 出入路线分离 非洁净控制区 或D级洁净区 钱应璞 30 5 工艺平面布置(续) 物料流动与净化 原则 单向流动； 规划与分离； 收货, 隔离（待验）, 放心, 中间工艺, 半成品,包装 组分, 仓储, 分发。 物料净化 进入洁净区域的原辅料包装材料，应有清洁措 工 程 施。可设置原辅料外包清洁室包装材料清洁室 灭菌室及设施。 清洁室或灭菌室之间设置气闸室或传递窗(柜)； 生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个 对进入非最终灭菌的无菌操作区的原辅料、包装 气闸或传递窗(柜)，宜单独设置废弃物传递装置。 材料和其他物品，还应设置供物料消毒或灭菌用 的灭菌室和灭菌设施。 31 方 案 工艺平面布置(续) 非最终灭菌无菌药品生产工艺平面设计要点 工艺平面布置(续) 物料净化(续) 工 程 物料清洁室或灭菌室与洁净室（区）之间应设置气 闸室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原 辅料、包装材料和其他物品。 传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开 的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺 寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。 传送至无菌洁净室的传递窗（柜）宜设置净化设施 或其他防污染设施。 用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃 物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传递窗 (柜)，宜单独设置专用设施。 32 方 案 工艺平面布置(续) 空气净化设计对洁净厂房的要求 空气净化系统应分别设置的情况 单向流(层流)洁净室与非单向流(层流)洁净室； 钱应璞 钱应璞 工 程 平面图中洁净区的布置，原则上是无菌区优先，各 功能房间的布置围绕提高无菌保证程度考虑布置。 同时，生产过程还应尽量的流畅； 工艺平面应严格体现出未经过消毒灭菌处理的物料 不可能进入无菌室内(例如不应将原液罐送入无菌区 内再过滤)，消毒灭菌处理后的物料不应再经过非无 菌区而受到污染； 33 方 案 工艺平面布置(续) 空气净化设计对洁净厂房的要求(续) 洁净厂房应设置排尘、排风的情况 室内产生粉尘和有害气体的工艺设备； 需要消毒灭菌的洁净室(无菌室)； 含有易燃、易爆物质工序的局部排风系 统，应有防火、防爆措施； 工 程 高效空气净化系统与中效空气净化系统、洁净区 与非洁净区的空调系统； B级无菌区域与C级洁净区域； 运行班次和使用时间(生产安排)完全不同的洁净区; 特殊药物的空气净化系统； 空气净化系统不宜回风的情况 固体物料的粉碎、称量、配料、混合、开口制粒、 压片、包衣等； 固体制剂的颗粒、成品干燥设备使用净化空气； 用有机溶媒精制的原料药的精制、干燥工序； 工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的生 产工序的空气； 方 案 工艺平面布置(续) 工艺平面布置设计包括以下三个步骤 : 初步设计方案，列出所有主要区域的总体布 局，特别注意所有外露的表面的理论计算值。 在生产区域加工设备的布局。 最终的整体设计，注意实际的表面，以及所有 和物流及人流强制连接的地方。 方 案 工 程 34 未经清洁处理的污染(脏)物料在工艺过程中是否可 能形成交叉污染； 工艺平面的设计对生产工艺管理过程是否方便合理 、 安全可靠； 是否已针对药品的无菌分装特性，对B级洁净区(无 菌室)与C级洁净区的区别与联系加以特别考虑，有 利于对微生物控制，并根据生产管理的安全、方便、 节约能耗、运行可靠等综合考虑，合理地进行了净 化分区安排，应着重分装生产的无菌保证度； 钱应璞 钱应璞 工 程 建筑防火要求(与洁净室相关内容) 人净入口 不作为疏散口； 门的开启方向； 消防设施 洁净/无菌区传送带要求 除传送带本身能连续灭菌 （如隧道式灭菌器）以外， 传送带不得穿越A、B或C级 区与更低级别洁净区的隔离墙。 方 案 钱应璞 35 钱应璞 36 6 工艺平面布置(续) 第一步:初步的基础设计方案 工艺平面布置(续) 第二步:生产区域布局 A WFI 的生产及贮存 B C 溶液配制 灌装机 原料 包装材料 工 程 检验 包装 方 案 成品 溶液配制 灌装及轧盖 灭菌 工艺平面布置(续) 洁净区划分 工 程 方 案 工艺平面布置(续) 物流检查 贮存区 生产区 循环区 服务区: - 办公室 - 实验室 - 技术室 工 程 E 方 案 D上盖及控制部分 E F 最终灭菌 检验和包装 C D 工艺平面布置(续) 第三步:最后总体设计 F B A 钱应璞 钱应璞 工 程 15 21 26 30 19 15 25 28 31 15 20 方 案 24 23 工艺平面布置(续) 人流确认 非 洁 净 区 D级区域 (100000 级 ) C 级 区域 (10000 级 ) 层流区域 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 普通区域人员通道 普通区域人员男更衣室 维修间 纯化水生产 蒸汽锅炉 压缩空气生产 冷却水制备 取样间 仓库办公室 原料及暂存 成品暂存 普通区域人员女更衣室 质量控制 文件管理室 办公室 注射用水生产 洁净区域贮存室 原料进入气闸 称量室 溶液配制室 洗涤室 双级人员气闸 单级人员气闸 生产管理办公室 灌装机 细粒装载系统 塑料盖装载系统 测试与轧盖机 气闸 最终灭菌区域 检查包装区域 钱应璞 钱应璞 原料 包装材料 半成品 成品 工 程 15 21 27 29 26 15 19 25 31 方 案 24 23 工 程 非生产区人流 非洁净生产区 人流 D 级洁净区人流 C 级洁净区人流 方 案 24 23 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 普通区域人员通道 普通区域人员男更衣室 维修间 纯化水生产 蒸汽锅炉 压缩空气生产 冷却水制备 取样间 仓库办公室 原料及暂存 成品暂存 普通区域人员女更衣室 质量控制 文件管理室 办公室 注射用水生产 洁净区域贮存室 原料进入气闸 称量室 溶液配制室 洗涤室 双级人员气闸 单级人员气闸 生产管理办公室 灌装机 细粒装载系统 塑料盖装载系统 测试与轧盖机 气闸 最终灭菌区域 检查包装区域 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 普通区域人员通道 普通区域人员男更衣室 维修间 纯化水生产 蒸汽锅炉 压缩空气生产 冷却水制备 取样间 仓库办公室 原料及暂存 成品暂存 普通区域人员女更衣室 质量控制 文件管理室 办公室 注射用水生产 洁净区域贮存室 原料进入气闸 称量室 溶液配制室 洗涤室 双级人员气闸 单级人员气闸 生产管理办公室 灌装机 细粒装载系统 塑料盖装载系统 测试与轧盖机 气闸 最终灭菌区域 检查包装区域 钱应璞 钱应璞 7 药品生产厂房的结构方式 厂房可采用框架结构和钢结构、大跨度； 框架结构的立柱影响设备的摆放（包装线）。 工 程 方 案 框架结构 钢结构、大跨度 洁净厂房的构件设施(续) 仓库的货物进出口防尘、防蚊虫设施 工 程 方 案 洁净厂房的构件设施(续) 包装区域的隔断 工 程 方 案 隔断 洁净厂房的构件设施 气锁(Pressure cascade) 30Pa Mal, 25Pa =渗透气流 工 程 MAL,物流气锁 负压式气锁(陷阱) 气流带得更为接近的风险; 方 案 L L 30Pa L Mal, 15Pa L 15Pa MAL 物料气锁 梯度式气锁 一般注射剂品种的生产： 目的： 压差由灌装/充填称量、 使用负压气锁时需要注意把来 目的： 需要仔细考虑确保来自一个 自两个空气处置区的产品污染 产品污染源的空气不向正压 制粒、配制一般控制区 外部环境，空气由内向 希望生产区不要和邻近的区产 外流动。 25 Pa-12.5 Pa=12.5 Pa 生交叉污染; 30 Pa-15 Pa =15 Pa 注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和） 声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 44 气锁方向流动; 希望生产区不要和邻近的区 产生交叉污染; 30 Pa-15 Pa =15 Pa 有些口服剂就采用这种形式。 多粉尘埃区域采用这种形式。 洁净厂房的构件设施(续) 防止昆虫和其他动物进入的设施 工 程 方 案 灭 蚊 灯 外 窗 密 封 工艺操作环境洁净度要求 中国新 GMP 等级 A B C D 0.5 m/m3 3,500 3,500 350,000 3,500,000 欧洲 GMP L 12.5Pa L L Mal,30Pa 15Pa MAL,物流气锁 正压式气锁 钱应璞 43 钱应璞 灭 鼠 板 外 门 密 封 条 钱应璞 45 钱应璞 46 美国USA - FS 209 D 工 程 方 案 欧盟GMP规范对洁净级别的特点 强调动态监控，标准与产品质量直接相关； 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求； 关键作业采用BA 级(乱流百级环境下的单向流百级)； 我国GMP规范只有局部层流，没有B级标准，级别标准 在概念上是清楚的。 只有EU-GMP对5m以上的微粒有规定。 高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可 灭菌或不在密闭容器中配制等状况。 等级 A B C D 0.5 m/m3 3,500 3,500 350,000 3,500,000 等级 100 100 10000 100000 0.5 m/m3 3,500 动态 3,500 静态 350,000 3,500,000 钱应璞 47 钱应璞 48 8 药品生产洁净区域分区 药品生产洁净区域分区的要求 中国GMP洁净分区标准 100级 药品生产洁净区域分区(续) 非无菌药品生产洁净区域分区的要求 口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮 外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接 触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域、非无 菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴 露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 方 案 药品生产洁净区域分区(续) 无菌药品生产洁净区域分区的要求 洁净度级别 工 程 工 程 M P 方 案 P M 非洁净区域 D 类区域(100,000) C 类区域(10,000) B 类区域(1000) A 类区域(100单向流) P 欧盟GMP 、美国USAFS209D 洁净分区标准 A级 (100) B级(1000) 注意：如果没有屏障体系，洁净/无菌区域分区没有意义！ 钱应璞 49 P P M 0 + + 物料进出气闸 人员进出气闸 大气压 12.5 Pa(5Pa) 25 Pa(10Pa) + 37.5 Pa(15Pa) 药品生产洁净区域分区(续) 无菌药品生产洁净区域分区的要求 M M M M 钱应璞 50 工 程 方 案 洁净度级别 C级背景下的 局部A级 最终灭菌产品生产操作示例 (a) 高污染风险 的产品灌装（或灌封） 产品灌装（或灌封） 高污染风险 (b)产品的配制和过滤 滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌 装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 药品生产洁净区域分区(续) B+A的概念 A、B、C、D区域划分原则，国际上仅用于无菌药品， 尤其是非最终灭菌方法(无菌灌装法)生产的无菌药品。 A级区域为高风险点所处的保护区域，例如无菌药品的 灌装区域； A级区域洁净度测试状态为动态100级，气流为单向流 ，区域内有空气流速度的要求； B级区域即为已广泛使用的1万级概念中的无菌1万级， 工 程 但洁净度的测试状态为动态测试； B级区域概念仅限于非最终灭菌方法生产无菌药品； 由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖间， 并有措施防止所产生的微粒对其它区域的污染。 从制药工程角度看，目前B级区域目前还没有设计规范 支持，工程设计和实施过程中的可变因数较多。 53 方 案 工 程 方 案 非最终灭菌产品的无菌操作示例 产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 B级背景下 冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运 的A级 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、 存放以及处于未完全密封状态下的转运 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 C级 D级 冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装 配或包装、灭菌 无菌药品生产厂房工艺平面设计 C级 D级 钱应璞 51 钱应璞 52 工 程 无菌操作 混合 灌装 组织细胞 无菌检查 隔离技术 其他 方 案 钱应璞 钱应璞 54 9 无菌药品生产厂房工艺平面设计(续) 错误设计案例 厂房设计不合理，增加微生物污染风险 走廊 大容量注射剂(软袋)工艺流程控制要点 工 程 方 案 粉末分装粉针剂工艺流程控制要点 工 程 方 案 产品冻干工艺过程 溶媒 冻结 一次干燥（升华） 工 程 10万级 灭菌后 缓 清洁 冲 灭菌 废物 废物 洁具 1万级 洁具 缓冲 二更 穿无 菌衣 缓冲 工长办 冻干 机房 拆包 清洁 胶塞 工长办 配液 粉针容器消毒 冻干物料处理 缓冲 物料存 胶塞存 方 案 电 控 洗瓶 无菌 分装 压盖 缓冲 缓冲 走 机房 干热 廊 大容量注射剂(软袋)工艺平面设计(续) Fo8产品工艺设计建议 改进思路 减少配制完毕药液在灌装过程内微生物繁殖； 措施 改变稀配液边过滤边灌装工艺为除菌后滤液灌装的 工艺。 设置滤液接受室； 目的主要是控制灌装期间药液内的微生物繁殖。 工 程 滤液贮存 区域 方 案 最终灭菌产品灭菌工序设计应特别考虑避免人为差错。 钱应璞 57 冻干粉针剂工艺流程控制要点 工 程 方 案 灌装 过滤 前室 走 廊 更 更 衣 衣 缓冲 洗瓶 不合 格 灯 检 缓 冲 脱包 A级 脱衣 更鞋 暂存 脱衣 一更 穿衣 备件 缓 冲 一更 穿衣 缓 冲 钱应璞 55 钱应璞 56 钱应璞 58 吸附 水 二次干燥后 工 程 冰结体 溶质 干燥体 B C D 主阀 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 搁板层 冷阱 方 案 冰 溶质 水蒸气 通 道 溶 质 气 隙 溶液 冰 。 。 。 。 搁板层 。 。 。 。 。 。 。 。 。 泵 换热器 搁板层 干燥箱体 加热器 膨胀 阀 ？ 冻干机系统简图 溶质 半压塞 溶质 气隙 层板 全压胶囊 冻干成品 导热层板 A E 主阀+冷阱+ 真空泵运行 真空泵 钱应璞 59 钱应璞 60 10 洁净厂房的内装饰设计 建筑材料与装修 洁净厂房的内装饰设计(续) 建筑材料与装修 洁净区内所有暴露的内表面（墙壁、地面、天棚）应 平整光滑、密封、无裂缝，接口严密、无颗粒物脱 落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 刚性地面 水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗 清洁； 涂料地面 环氧自流坪，光滑不易起尘、耐腐蚀可擦洗； 弹性地面 工 程 墙面 板材(彩钢板、其他材料板)。 管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免 不能密封的敞口和难以清洁的表面。 61 聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可 擦洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击； 砖墙涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆); 方 案 洁净厂房的内装饰设计(续) 工 程 要求高或室内方向开启； 窗 应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下 倾斜，不积尘； 无菌室门窗 不采用木质材料； 排水 (箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性闭性e 好，易于清洁； 地漏 62 方 案 洁净厂房的内装饰设计(续) 天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。 硬质(混凝土)； 软质(轻钢龙骨板抹灰、石膏板，彩钢板)； 门窗 洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、 设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。 门 要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别 钱应璞 钱应璞 应急 灯具 工 程 圆弧角上R=50毫米 下 R=25毫米 护栏保护墙面 方 案 HVAC系统与工艺用水管道在洁净厂房内的安装 风管 工 程 方 案 洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ) 标准确定阶段 使用者要求说明 FS 功能说明 URS(用户需求) 使用者验收 使用者验收 闭门器 45度窗台不 易集尘易清 洁 钱应璞 63 钱应璞 64 工 程 天花板: 灯具外壳采用钢板烤漆制造. 能够很方便 天花板采用夹心双层板。 的开启维护，符合无菌生产环境要求。 清洁:墙板: 环氧自流坪地面的清洁采用不掉纤维的清洁工具。 方 案 空气静压箱: 空气静压箱: 包括高效空气过滤器(HEPA),过滤器安装框采用铝合金 包括高效空气过滤器(HEPA),过滤器安装框采用铝合金 并经过阳极阳化。过滤器通过DOP检测试验。 洁净照明灯: 洁净照明灯: 使用点 天花板: 灯具外壳采用钢板烤漆制造. 能够很方便 的开启维护，符合无菌生产环境要求。 洁净照明设备 并经过阳极阳化。过滤器通过DOP检测试验。 空气输送采用铝合金孔板，并经过阳极氧化。 空气输送采用铝合金孔板，并经过阳极氧化。 天花板采用夹心双层板。 静压箱 洁净的曲线轮廓: 洁净的曲线轮廓: 通过阳极氧化的铝,也可采用 PVC或不锈钢 。 通过阳极氧化的铝,也可采用 PVC或不锈钢 。 中墙板 墙板: 中墙板: 5mm夹心钢板，表面光洁处理。 中墙板: 5mm夹心钢板，表面光洁处理。 洁净内装饰园弧条 环氧树脂涂布: 楼面土建工厂: 楼面土建工厂: 颗粒状的石英涂布于底层、第一层和第二层涂布树脂。 颗粒状的石英涂布于底层、第一层和第二层涂布树脂。 容易清洁，光滑平整，地面干燥，含水蒸汽量 3% 清扫干净后涂抹最后一层环氧树脂，厚度为 4 mm. 环氧树脂涂布: 容易清洁，光滑平整，地面干燥，含水蒸汽量 3% 清扫干净后涂抹最后一层环氧树脂，厚度为 4 mm. 清洁: 洁净门: 洁净门: 洁净门采用经过阳极氧化电度 环氧自流坪地面的清洁采用不掉纤维的清洁工具。 处理的铝合金包裹的夹心板。 处理的铝合金包裹的夹心板。 回风 5mm钢板制作的夹心板。 5mm钢板制作的夹心板。 洁净门 洁净门采用经过阳极氧化电度 工 程 工艺设计说明 设计 分部测试 方 案 系统验收 硬件设计说明 IQ(安装确认) 硬件验收 确认阶段 综合测试 DQ(设计确认) 结论：没有正确的