肝衰人卫7简版病理生理.ppt

第十五章 肝 功 能 不全 Hepatic insufficiency,各种致肝损伤因素肝细胞 （ 肝实质细胞、非实质细胞 ）严重受损肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临床综合征 肝非实质细胞 - 肝巨噬细胞（枯否细胞）、 肝星形细胞（贮脂细胞）、肝相 关淋巴细胞（Pit细胞）、肝窦 内皮细胞。,肝功能不全(hepatic insufficiency),概念：,肝功能衰竭（hapatic failure),一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为脑病与肾功能衰竭。,第二节 肝性脑病 （hepatic encephalopathy),概念：是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精神综合征。 临床上也称肝昏迷（hepatic coma）,分类与分期 分类：,二、肝性脑病的发病机制,氨中毒学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 GABA学说 其它神经毒质作用,1、血氨增高的原因 产生增多 清除减少 2、氨对脑组织的毒性作用,（一）氨中毒学说 （ammonia intoxication hypothesis）,（1）尿素合成减少，氨清除不足,1、血氨增高的原因,肝功能严重障碍时：,尿素合成：由于物质代谢障碍ATP合成，酶系统严重受损、各种底物缺失鸟氨酸循环障碍尿素合成氨清除血氨 侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨,1、血氨增高的原因 （2）氨的产生增多：,主要来源：肠道 次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）,肠道,正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。,肝功能不全时：,肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生释放酶 上消化道出血入肠蛋白NH3 合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 ,肾脏（碱性环境下）,碱中毒 NH 3刺激呼吸中枢通气过度 呼吸性碱中毒 利尿剂使用不当 代谢性碱中毒,肌肉（活动）,肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平： NH3 + H+ NH4+ 随粪排出 肠内pH5.0，血液向肠腔内排泌NH3， 称酸透析。,（1）干扰脑细胞能量代谢,2、氨对脑的毒性作用, 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，直接消耗 了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。, 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸，消耗大量 NADH，呼吸链递氢受阻ATP生成减少。, 氨与-酮戊二酸结合谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺，直接消耗ATP。, 氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA生成 三羧酸循环受阻。,（1）干扰脑的能量代谢,（2）使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱） 减 少 抑制性递质（谷氨酰胺、-氨基丁酸） 增 多,谷氨酸 -氨基丁酸 琥珀酸半醛 早期降低：病人兴奋 谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺，直接消耗谷氨酸 -GABA生成 pH，GABA转氨酶 -GABA分解 晚期升高：病人抑制 高浓度氨抑制GABA转氨酶， -GABA分解 ,-氨基丁酸（ -GABA）：,脱羧酶,转氨酶,pH6.0,pH8.0,（3）氨对神经细胞质膜的作用 NH3干扰 Na+- K+ 泵活性或与K+竞争，影响 Na+- K+在神经细胞膜内外的分布干扰神经 冲动传导 NH3 线粒体内膜上膜通透转换孔(permea-bility transition pore,PTP)开放，线粒体跨膜电位下降或消失线粒体肿胀,真性神经递质 假性神经递质 二者结构相似，功能相差10倍左右,（二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis),1、假性神经递质如何产生：,2、假性神经递质如何引起肝性脑病： 取代正常神经递质，影响中枢功能 如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 ； 取代锥体外系神经原神经递质 朴击样震颤，共济失调,（三）氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) 表现为芳香族氨基酸(AAA)，支链氨基酸(BCAA)，BCAA/AAA的比值降低。 正常为33.5 肝性脑病为0.61.2,AAA 分 解 摄 取 正 常 BCAA Insulin 灭 活 降 解 glucagon 肝 脏 肌肉、脂肪组织,血浆氨基酸失衡的原因,（1）胰岛素/胰高血糖素比值 胰高血糖素促进组织蛋白分解 AAA产生 血浆AAA （2）肝功能障碍，门-体侧枝循环形成 AAA分解代谢或糖异生 转化为糖,1、AAA如何升高：,血浆氨基酸失衡的原因,2、BCAA如何降低： （1）肝功能障碍胰岛素灭活高胰岛素血症骨骼肌和脂肪组织对BCAA的摄取、分解血浆 BCAA （2）BCAA +-酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺，消耗BCAA,血浆氨基酸失衡的原因,转氨,NH3,血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑病 BCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用,血浆氨基酸失衡结果： 正常神经递质生成减少，假性神经 递质生成增多 故该学说是对假性神经递质学说的 一个补充和发展,目前，此学说尚建立在动物实验基础上,背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和患者GABA受体增多。,致病机制：,肠细菌合成GABA,GABA,肝清除或侧枝形成,血脑屏障通透性,* 突触后膜GABA/BZ受体并结合GABA * 细胞外Cl-离子内流-神经原超极化-中枢功能抑制 * GABA受体为受体复合物，可与巴比妥类诱昏迷药结合,昏迷,（四）GABA学说 (GABA hypothesis),现代进展,1、NH3使GABA/BZ受体+配体中枢抑制 2、NH3使星形胶质细胞摄入GABA，释放，突触间隙GABA 3、NH3升高，上调线粒体外膜苯二氮卓受体水平，使GABA/BZ受体强激动剂四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮增强GABA受体与配体结合中枢抑制,（五）其它神经毒质作用,锰 星形胶质细胞病变、谷氨酸代谢变化 硫醇（蛋氨酸代谢产物，肝臭) 抑制尿素合成、线粒体呼吸过程和Na+-K+-ATPase活性 短链脂肪酸 (脂肪代谢障碍产物) 抑制脑能量代谢及氨的分解 酚 (酪氨酸代谢产物)、吲哚 (色氨酸代谢产物) 脑毒性,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确； 基本倾向于上述前三个致病机制； 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,诱导突触间隙GABA、变构调节受体活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,增强GABA与受体结合,+谷氨酸,三、肝性脑病的影响因素,1、上消化道出血 常见、重要的诱因,（一）氮的负荷增加,a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨,b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。,2、摄入过量蛋白质饮食,3、输血或服用含铵药物,外源性负荷：,2、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症 低钾性碱中毒。,（一）氮的负荷增加,1、氮质血症：直接向脑提供过多氨 尿素弥散入肠，产NH3,3、感染 a、内源性氮负荷 b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性,三、肝性脑病的影响因素,内源性负荷,此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外 科手术、 酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。,止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积 b、GABA/BZ受体结合位点,（二）血脑屏障通透性增加,（三）脑敏感性增高,三、肝性脑病的影响因素,TNF-、IL-6等,四、肝性脑病的防治原则,防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等 降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌肠肠pH；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等 其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等； 肝移植,第三