药物配伍及相互作用医学.ppt

药物配伍、相互作用 与安全用药,北京天坛医院药剂科临床药理室 赵志刚 ,评价药品的标准 安全、有效、经济、适当 请记住： 没有安全的药物 只有安全的医师、药师,对于临床医生、药师来说，合理用药就是在正确的时间、以正确的剂量、正确的药物，通过正确的途径给予适合的病人。当医生为病人处方药物、药师为病人调配药物时应考虑下列18个问题：,1.所处方药物名称（包括国际非专有名称、商品名和别名等）是否正确 2.处方2种或2种以上药物时，药物间是否有相互作用 3.了解药物的药代动力学参数（以确定给药剂量及给药间隔）,4.了解药物的安全性（如治疗窗的大小、治疗量和中毒量的距离，是否需要进行血药浓度监测） 5.确定药物的最佳给药途径及服用（使用）时间（餐前、餐后、吞服、含服等） 6.了解药物的常见不良反应及罕见不良反应，应知道如何避免或减少不良反应，出现不良反应后应如何处理,7.了解食物、饮料或运动对所处方药物是否有影响 8.病人是否为老人或儿童（如是，应考虑换药或是否需调整剂量） 9.病人是否正在妊娠或哺乳（如是，应考虑对胎儿或婴幼儿的安全性） 10.病人对处方所开药物和其他药物的过敏史,11.病人目前伴有的其他疾病，所用药物可否加重伴有疾病 12.病人目前正服用的其他药物（是否与处方所开药物有相互作用） 13.病人的肝肾功能情况（若有损害，是否需要调整给药剂量）,14.了解药物的剂型并告诉病人不同剂型药物的正确服法（口服）或用法（外用） 15.药物对化验结果是否有影响（以便于鉴别假阳性或假阴性） 16.药物对大便、尿液颜色的影响（给病人解释清楚，减少病人心理负担）,17.注射用药物体外配制的配伍禁忌（选择合适的溶媒、不能混合的药物分别给药等） 18.明确药物治疗所需要的时间，即治疗疗程，也可以说是最佳停药时间。,药师在上述18个环节中均可发挥作用。 如何发挥作用： 行动纲领：从我做起，从点滴做起， 持续改进，臻于至善 顾客服务理念：真诚的朋友 评价标准：爱心、热心、信心、耐心 、 用心、细心 团队精神：团结、友爱、协作、学习,药师的工作切入点与服务层次 1.初级药师：患者的安全用药教育 2.中级药师：护士的指导者，医生的助手 3.高级药师：医生的智囊，不可缺失的团队的成员,药师工作的准备 1.非常熟悉与药品相关的药学知识，如药剂、药理、文献检索。 2.了解、明白基本的化验和检查结果及临床意义 3.基本的医疗知识，如诊断、解剖、病理 4.较强的交流、沟通能力,未来的药师应具备的核心能力 1.与医生、护士、患者和同行间沟通、交流的能力 2.从计算机上获取信息的能力 3.将基础科学应用于药学实践的能力 4.具备衡量所获信息正确性的循证医学的能力 5.感知自我和心理状况调节的能力 6.终生持续学习的能力 7.服务、自律和法律意识的能力 8.随时保持积极的心态的能力 9.掌握外语水平的能力,加强学习，培育学习型团队 学习孕育观念，观念领导变革 观念改变，行动改变，行动改变，命运改变 杰克.韦尔奇说：关注学习力，否则就被淘汰 目的：巧用他人智慧 诗经云：“他山之石，可以攻玉”。古人强调集思广益，勤学好问，以便借用他人智慧。,联合国科教文组织对“文盲”的新界定是：未来的文盲不是不识字的人，而是没有学会学习的人。 从“干电池”成为“蓄电池”。,医院药学情报咨询服务工作特点,直接为临床服务 与科研文献调研不同 需要多种文献的综合使用 主要利用大型参考书、工具书，必要时使用索引和文摘类刊物。,药品名称和概况的查询,药品名称的种类 药物的化学名称：CAS、IUPAC 药典的药物名称：BP、USP、EP、ChP 国家批准的药物名称：BAN、USAN、JAN 国际通用药物名称：INN、pINN、rINN 试验代号：FK506Tacrolimus 中国使用的药物名称： 中国药品通用名称、 国内新批准的名称、进口药注册时批准的名称。 药品的商品名称：公司自定，一药多名严重。,药品名称和概况的查询,检索方法 药品名称的标准化：中国药品通用名称、 CA-Index Guide、常用工具书的Index。 选择适当的工具书：新版药物手册（新编药物 学、现代临床药物学、进口药物手册、当代 药品商品名与别名辞典）等。 国外较权威的大型工具书：马丁代尔药典 （Martindale）；Index Nominum（Swiss） 较新资料应查MI、CA、中国药学文摘或网上 检索。,药物的理化及药剂学性质,默克索引（Merck Index）：有结构、性状、溶解度、比重、折光、熔点、沸点、合成、治疗分类、LD50等资料。 马丁代尔药典（Martindale）：有灭菌方法、稳定性、配伍禁忌等项。 注射药物手册（Handbook on Injectable Drugs）：稳定性、配伍禁忌等项。,药理作用和临床应用,治疗学的药理学基础（The Pharmacological Basis of Therapeutics），该书在药物临床应用和基础药理之间架起了一座桥梁。 马丁代尔药典:纯药理内容少，侧重临床实际应用，提供临床文献依据。 Micromedex ：对每个药都进行及时、客观、全面、公正的评价，并附参考文献。 医师案头参考（PDR）：法定的适应症。,给药方法、剂量、吸收、 分布、代谢、消除,马丁代尔药典 USP DI 医师案头参考（PDR） 事实与比较（Drug Facts and Comparisons） 新编药物学、现代临床药物学,药物过量中毒,PDR 一般原则 Drug Facts and Comparisons 一般原则 马丁代尔药典，有文献及病例报告 各种中毒手册,配伍禁忌,马丁代尔药典，理化和药理（见注意事项栏） 注射药物手册（Handbook on Injectable Drugs）,内容非常丰富，有参考文献。 新编药物学、现代临床药物学,药物不良反应,马丁代尔药典，概述、病例、文献 麦氏药物副作用（Meylers Side Effects of Drugs） 药物副作用年鉴（Side Effects of Drugs Annual）-ADR的权威著作，索引完备，时差小 药物不良反应（孙定人主编，人民卫生出版社，国内第一部ADR专著）,值班笔记（一） 由于腹泻是儿科常见病，本院处方中抗生素与活菌制剂现象频繁。使用的抗生素有欧意（头孢羟氨苄）、安奇（克拉维酸钾/羟氨苄青霉素）、多粘菌素E、黄连素（盐酸小檗碱）；活菌制剂有：妈咪爱（多维菌散）、金双岐（双岐杆菌）、乳酶生（肠链球菌）、丽珠肠乐（双岐杆菌）。若同时服用，抗生素的灭菌、抑菌作用会对活菌制剂中的活菌有影响，减弱活菌制剂的疗效。故必须联用时，有必要对病人交代清楚两类药需隔23小时服用。,另外，处方上思密达（双八面体蒙脱石）与其他药同开的情况也很多，因该药具有吸附作用，宜在两餐之间空腹服用。与其同服的药物会被其吸附，随其排出体外而难以发挥药效，故建议隔1小时再服另一种药.,值班笔记（二） 本院西药夜班门诊的口服退热药分为三类：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸类、布洛芬。 含对乙酰氨基酚的退热药：阿司匹林（0.1g）、巴米尔（泡腾片0.1g、0.5g）、复方ASP（片剂）、阿司匹林苯巴比妥片（简称阿苯片，AL）、速克痛（乙酰水杨酸钙脲散）。 含布洛芬的退热药：美林（混悬液）、恬倩；,这三类药同属非甾体抗炎药（NSAIDs），按化学结构不同，又可分为：苯胺类（对乙酰氨基酚）、水杨酸类（乙酰水杨酸类）、有机酸类（布洛芬）。 除对乙酰氨基酚外，另两类药均有较强的消炎、抗风湿作用。 某夜值班，遇一病人称泰诺林过敏，医生将该药改为时美百服宁。因为此两类有共同成分对乙酰氨基酚，不宜替换用药。,值班笔记（三） 某处方中同时有息可宁与时美百服宁，因息可宁含DL甲基麻黄碱盐酸盐（1mg/0.8ml），二者都含麻黄碱类物质，怀疑联合会其增强副作用。 时美百服宁滴剂用法；适用于3岁以下小儿，每46小时口服1次，每24小时不超过4次。 息可宁糖浆用法：；每日口服34次，每日不超过2mg/Kg。,现将三者单次用量作一比较,因麻黄碱是拟肾上腺素药，亦具有中枢兴奋作用。副作用有失眠、震颤、心悸、食欲不振、闭尿、出汗、皮疹等。DL甲基麻黄碱、伪麻黄碱与麻黄碱同为麻黄的提取物，药理作用、副作用相似，仅作用于强度稍弱。两种都含有麻黄碱类的复合制剂同时使用，必然导致麻黄碱类药物剂量的增大，在此作一比较，供临床参考。,值班笔记（四） 本院西药夜班门诊中含布洛芬的退热药有：美林（混悬液）、恬倩、艾贝诺。 臣功再欣中也含有布洛芬。 臣功再欣的正式明为复方锌布颗粒，成分为： 每包含 葡萄糖酸锌 100mg 布洛芬 150mg 马来酸氯苯钠敏（扑尔敏） 2mg,美林说明书中【注意事项】中建议：在使用本品期间，不再使用含布洛芬或其它的解热镇痛药。 临床用药须知中关于布洛芬的“药物相互作用”指出： （1)与其他非甾体类消炎药同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰胺基酚同用时增加对肾脏的毒副作用。 （2)与阿司匹林或其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。,思考题,1.药物相互作用的定义 2.药物相互作用的结果及利用 3.药物相互作用的分类 4.列举每类药物相互作用的案例 5.处理药物相互作用的原则 6.华法令容易产生相互作用的机理 7.氟西汀和舍曲林等抗抑郁药容易产生相互作用的机理,定义一 药物相互作用（drug interaction）是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。作用受影响的药物称为目标药，其它药物则为相互作用药，如两药互相影响，各自都兼具“目标药”和“相互作用药”的性质，这种相互作用称为双向相互作用。,定义二 药物相互作用是指药物受合用、或先后使用的其他药物、内源性化学物质、附加剂或食物等影响，而使药效发生变化的现象，还包括合用药物在体内影响临床检查结果,药物相互作用虽然有多种表现，但其结果只有两种可能，作用(毒性）加强或作用（毒性）减弱。临床多药合用时，应力求避免因产生药物相互作用导致其中某药的毒性加大或疗效降低，做到合并用药带来疗效提高或毒性减轻的良好效果。,目前市场上的许多药品都是复方制剂,临床上多药并用非常普遍,药物相互作用的问题相当突出. 据国外报道,当合并用药品种数为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不良反应的发生率可分别达4、10、28、64%。另外的报道是，当合并用药数为5、6-10、11-15、16-20、21种以上时，不良反应发生率为4.2、7.4、24.2、40、45%.,国内也有报道,合并用药为2-3种、4-6种、7-10种时，不良反应发生率为1.8-2.7、3.8-6.1、7.3-8.3%. 有人调查了7078名用药着者,发现有405人出现不良反应,其中是由于不良的药物相互作用,据临床统计，一般患者平均每日用药在5种以上，最多达20种，有些地方门诊病人中服6种或以上药物的占37%,住院病人中服用药物超过6种的达62.2%,这些药品作用在患者身上，可能会出现相互作用。,研究目的,利用药物相互作用，可以 1）提高疗效，减少毒副作用外； 2）进行药物中毒的解救； 3）防止耐药性的出现。 从而提高医疗质量，达到安全有效地合理用药目的。,来自法国急诊科的报告,调查1997.3.1-5.31共13004例急诊患者，平均年龄45.1岁 结果：其中怀疑ADR者321例（2.5%）；可能ADR者217例（评分4分、占1.7%）。女性发生率的OR为1.48% 其中死亡2例（0.9%），危及生命19例（8.8%）,有意义的损害184例（85%），仅有12例（5.5%）为无意义。 因ADR而住院者的OR为2.29。 发生ADR的主要药物是胰岛素、华法令。患者平均用药4.1种。 Ann Emerg Med 2002;39:258-267,药物相互作用的不同结果： 相加作用：药物的效应或毒性的相加； 相乘作用：效应大于相加者； 拮抗作用：效应或毒性互相减弱或抵消； 协同作用：相加与相乘的总和,药物相互作用可能有三种作用方式,药物在体外相互作用； 药物在药代动力学方面相互作用； 药物在药效学方面相互作用。,一、药物在药剂学方面的相互作用（药物在体外相互作用）,定义:药物在体外的相互作用指的是在患者用药之前，药物相互间发生作用，使药性发生变化.包括: 1.药物配伍禁忌 2.注射液的配伍变化 3.生物利用度的影响,1. 药物配伍禁忌 药物合用时由于制剂不合理，发生直接的物理化学反应，导致药性改变，即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。,1.1 物理配伍禁忌 药物配伍时发生了物理性质的改变，如果得不到符合要求的制剂则属于禁忌。物理配伍变化一般属于外观上的变化，如出现混浊、沉淀、气泡、颜色变化、黏度改变、分层、结晶等现象，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。,1.2 化学配伍禁忌 是指药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的水解、氧化、分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来。 配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的，其结果也必然影响到疗效。,2.注射液的配伍变化 目前药物治疗上广泛采用注射给药,而且常常多种注射液配伍在一起注射。注射液中产生配伍变化的因素很多，其中主要有以下四个方面： (1)输液的组成 ； (2)输液与添加注射液间的相互作用; (3)注射液之间的相互作用 ； (4)影响配伍变化的其它因素 .,2.1 输液的组成 常用的输液有5%葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特出性质，而不适于某些注射液的配伍。如：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳等。,2.2 输液与添加注射液间的相互作用 2.2.1 溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇、甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，会由于溶媒组成的改变而析出药物。 溶媒改变：安定、氯霉素、复方丹参被稀释时容易出现沉淀、析出结晶 盐析：两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀,2.2.2 pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。许多抗生素类药物在不同pH条件下其分解速度不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。,输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH规定为3.25.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10%，而在pH3.6时，1小时即损失10%；4小时损失40%的效价。pH对药物稳定性影响极大。,2.2.3 缓冲容量：pH是受注射中所含成分的缓冲能力决定的。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格式液（500ml）中不产生变化，若加入5%葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。 如20%磺胺嘧啶钠注射剂(pH约为9.5-11)与10%的葡萄糖注射剂(pH约为3.2-5.5)混合后, pH改变,使前者结晶析出.,2.2.4 离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的分解。,2.2.5 直接反应：某些药物可直接与输液中一种成分反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀。,2.2.6 电解质的盐作用：例如两性霉素B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml），本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5%葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝集而产生沉淀。,2.2.7 聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚合物。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。聚合物形成过程与时间及温度均有关。,2.2.8 药物与机体中某些成分的结合：某药物如青霉素与蛋白质能结合。这种结合可能会增加变态反应，所以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。,2.2.9 注射液之间的相互作用：两种注射液混合后的药物浓度变化大，因而更容易出问题。这方面的配伍变化，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大，所以在混合溶液产生配伍变化。,有的药物本身的溶解度很小,在做成注射剂时需加增溶剂.此注射剂加入其他静脉输注用液体,使增溶剂实际上被稀释.如氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液,如与其他水溶性注射剂混合,乙醇被稀释,氢化可的松的溶解度降低可发生不易觉察的沉淀,引起不良反应.,酸碱反应：磺胺嘧啶钠氯化钙注射液 ；盐酸氯丙嗪氨茶碱、苯妥英钠、肝素钠、 氨苄青霉素钠；头孢哌酮-5%葡萄糖 水解反应：盐酸普鲁卡因、氯化琥珀酰胆碱、青霉素类 氧化反应：盐酸肾上腺素、维B6、维C、奥美拉唑、酚磺乙胺（变红）,盐类药物的复分解反应 举例： 安达美10mL和维他利匹特10mL加至5%葡萄糖注射液500 mL中静脉点滴 安达美含电解质和微量元素，维他利匹特含四种脂溶性维生素，点滴过程中分层、变黄，造成医疗纠纷。,2.4 影响配伍变化的其它因素 2.4.1 配合量：配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或5%葡萄糖注射液中各为100mg/L时，观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。,2.4.2 反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很慢，个别注射液混合数小时才出现沉淀，所以在短时间内使用完是可以的。输液一般在4小时内应输完。如需要的量较大时，可分为几次输入，每次重新配合，这样还可减少注射液被污染的机会。,2.4.3 温度：反应速度受温度影响很大，一般每升高10C反应速度增加23倍。所以如将粉末或冻干的粉针剂制成贮备溶液时，此浓溶液应贮存于冷暗处，以防止因温度过高或时间过长而变质。,2.4.4 氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体（N2等），以防止药物药物被氧化。,2.4.5 光敏感性：有些药物对光是敏感的，如两性霉素B、尼莫地平、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素，四环素等药物。两性霉素B的液体应以黑纸遮好，避免强光照射。,2.4.6 混合的顺序：有些药物混合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如有些药物混合时可先稀释再混合，则不会析出沉淀。,2.4.7 成分的纯度：有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料含有杂质所引起。此外注射剂中常常加有各种附加剂，如缓冲剂，助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液，由于油水不相混溶，所以这些注射液与水性溶液配伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。,二、药物在药代动力学方面相互作用,机体对药物的处理是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，这一个药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度（或毒性）。,生物利用度的影响 药物在其固体剂型中可能与赋形剂发生相互作用，使药物的生物利用度因制剂的不同配方而发生变动，同一种药物由于赋形剂的变更，不注意调整剂量就会带来不良后果。特别是一些药品不得随便更换厂家如地高辛、胺碘酮、抗癫痫药物、华法令、尼莫地平等,1.影响药物的吸收 药物通过不同的给药途径被吸收入血，因此，药物在给药部位的相互作用影响其吸收。 1.1 胃肠道pH的改变：大多数药物属于弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。,一般酸碱度对解离的影响 环境 性 质 弱酸性药 弱碱性药 解离度 酸性 脂溶性 扩散力 解离度 碱性 脂溶性 扩散力 ,弱酸性药物：阿司匹林、呋喃坦啶、保泰松在胃内酸性环境中吸收较好；不宜与弱碱性药物碳酸氢钠同服。抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等均能减少胃分泌，也起阻滞吸收作用，从而影响氟喹诺酮类的效力。 弱碱性药物：氨茶碱在碱性环境中易吸收，与碳酸氢钠合用可增加吸收，大环内酯类抗生素在碱性环境中吸收增强，效力增强,1.2 胃肠道排空速度的改变 药物在肠道中吸收的速度决定于进入小肠的速度，影响胃排空或肠蠕动的药物影响其他口服药的吸收，例如胃复安、吗丁啉加速胃的排空，增强胃窦、十二指肠的运动，从而可使某些药物的吸收加快（使地高辛血药浓度下降，对乙酰氨基酚的吸收加快）。同样，止写泻药、抗胆碱药，如地芬诺酯、氯苯哌酰胺、颠茄、阿托品、普鲁本辛由于延缓胃排空，可以延缓某些药物的吸收，从而增加吸收。,1.3改变肠的吸收功能 对氨基水杨酸钠能引起肠吸收障碍，与利福平合用减少后者的吸收，使其血药浓度降低。 长期服用苯妥英钠、口服避孕药、呋喃坦啶、氨苯喋啶等能防碍叶酸在肠道的吸收，从而引起巨细胞性贫血 新霉素能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良,1.4 离子的作用：含二价或三价金属离子的化合物可与其它药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。 四环素、氟喹诺酮类遇Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+、Bi3+形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用，必要时，错开时间2小时以上服药。,1.5改变肠道菌群 氨甲喋呤：通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收。合用新霉素后，使正常菌群受损，致使毒性增强。 地高辛：在肠道经正常菌群代谢成双氢地高辛。合用红霉素，抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，使血药浓度升高。,1.6 药物间的化学反应：有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。如维生素C具有强还原性，不宜与碱性药物、氧化剂、核黄素等合用等。 1.7 食物的影响：一般情况下，食物减少药物的吸收，有时食物只延缓药物的吸收，但药物的吸收量不受影响。,1.8其它： 吸附作用：白陶土可减少林可霉素的吸收 胃肠道血液灌注量的改变：某些抗生素抑制肠道菌群，与口服抗凝药合用使抗凝作用增强,2. 影响药物的分布 药物合用后，在分布环节上的相互作用主要表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例，或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响药物的消除。,2.1 竞争蛋白结合部位：药物经吸收进入血循环后，大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性，不能透过血脑屏障，不被肝脏代谢灭活，不被肾排泄，只有游离的药物分子才呈现药理作用。,当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换下来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性液增强。,一般认为，蛋白结合率很高，分布容积小，量效曲线斜度大，起效快（与血药浓度相关）的药物在被其它药物置换后，才能出现加剧作用。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。,药物在蛋白结合部位的置换关系 被置换药 置换药 结果 甲磺丁脲 水杨酸盐、保泰松、磺胺药、氯霉素 低血糖 呋塞米 华法林 水杨酸盐、安妥明、水合氯醛、消炎痛 出血 保泰松、苯妥因、磺胺、布洛芬、萘普生 西咪替丁、利他林、甲磺丁脲、氯磺丁脲 氨甲喋呤 水杨酸盐、磺胺药 粒细胞缺乏症 硫喷妥钠 磺胺药 麻醉延长 胆红素 磺胺药 新生儿核黄疸 ,药物被置换的结果，除因游离型增多使作用增强外，它们的代谢及排泄亦增加，半衰期缩短。另外，血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量少，在应用常用剂量的药物时，其游离型数量增多，有可能发生不良反应。,2.2 影响药物与组织结合：一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量，从而影响其它药物在组织的分布。例如，去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而减少该药代谢，结果使血中利多卡因浓度升高，反之，异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布和代谢，使其浓度降低。,3.影响药物的代谢 药物代谢受三种酶系作用，因此影响代谢环节的药物相互作用也涉及到三个酶系。,3.1肝微粒体酶系：肝脏是代谢药物的主要器官，微粒体酶系是代谢药物的酶系，故亦称“药物代谢酶”。药物可通过对药酶的干扰去影响对另一药的代谢，由此产生的药物相互作用有2种,大多数药物在肝脏被酶系所代谢，在肝脏进行生物转化则依赖于肝细胞微粒体的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统CYP450，该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道、胎盘等组织器官中。此酶可使药物羟基化、脱羧、脱胺、磺化、氧化等，同样此酶的活性又受到多种药物的抑制或诱导。此酶系组成复杂，由基因多样性控制。目前已知至少有12个亚族，最重要的是CYP3A4亚族，约占50%；CYP2D6，约占30%。其含量与种族及个体有关,差异非常显著。,3.1.1 诱导代谢酶的活性（酶促作用）：有些药物可诱导肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，血药浓度下降，导致药效减弱。酶诱导的程度取决于药物及其剂量，发生酶诱导作用可能需要数日或数周时间，最大作用可能在23周后。因此，酶诱导的药物相互作用开始和停止都是滞后的。有些具有酶促作用的药物本身是有肝微粒体酶代谢，而在反复应用过程中可诱导肝微粒体酶活性增加，从而加速自身的代谢速率。导滞药效减弱，这种现象称为自身诱导现象。能够形成自身诱导现象的药物有巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯，保泰松，甲磺丁脲，丙磺舒，苯妥英纳和二嗪农等,3.1.2 抑制代谢酶活性（酶抑作用）：有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。酶抑制作用的临床意义取决于药物血清浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治疗范围内，此相互作用可能是有意的；相反，血药浓度达到毒性范围，就会变为不良相互作用。,一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70；酶促作用占23，其它为7。目前，大多数严重相互作用，不仅给患者招致人身危害和死亡，也使一些新药因此而迅速退出历史舞台。 临床上常见的抑制或诱导药酶活性的药物有：, 抑制药酶活性的药物 诱导药酶活性的药物 抗生素 别嘌呤醇 巴比妥类 大环内酯类 胺碘酮 抗癫痫药 三乙酰竹桃霉素 氯霉素 卡马西平 红霉素 氯丙嗪 苯妥英 氟喹诺酮类 丙戊酸钠 扑米酮 异烟肼 右丙氧芬 利福平 砒咯类抗真菌药 丙咪嗪 水合氯醛 酮康唑 美托洛尔 乙醇（慢性） 伊曲康唑 甲硝唑 甲丙氨酯 咪康唑 普萘洛尔 安体舒通 钙通道阻断剂 口服避孕药 灰霉素 硫氮卓酮 去甲替林 保泰松 维拉帕米 呋喃唑酮 吸烟 三环类抗抑郁药 异丙酚 奥美拉唑 葡萄柚汁 西咪替丁 达那唑 ,在药物相互作用中，促使其它药物代谢改变的药物，称为促变药（precipitant drug），而被改变的药物称为受变药（object drug）。如新近报告依曲康唑每日200mg与非洛地平（络活喜）每日5mg并用4日后，因依曲康唑（促变药）抑制CYP3A4（酶抑作用），使非洛地平（主要被CYP3A4代谢，受变药）的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长约2倍，结果引致血压过度降低和心动过速4。,又如依曲康唑（促变药）使洛伐他汀（受变药）的AUC比安慰剂增加20倍以上，其活性代谢物洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，结果引发骨骼肌溶解等不良反应4。类似作用还发生在环孢素或红霉素（均为促变药），而导致肌痛或肌溶解危险性增加。反之，利福平（促变药）可使咪达唑仑或三唑仑的血药浓度减少90以上（酶促反应），导致药效显著减弱4。,酶的诱导和抑制对药物代谢和作用的影响 酶促作用 酶抑作用 肝脏对药物的代谢速率 代谢产物产生速率 药物肝脏清除率 血浆药物清除半衰期 血浆总药物浓度和游离药物浓度 药理学效应（代谢产物无活性） ,单胺氧化酶抑制剂 是一类选择性抑制机体内单胺氧化酶活性的物质，药理作用广泛，与许多药物及食源性胺类产生相互作用。 单胺类、去甲肾上腺素、麻黄素、间羟胺、多巴胺、酪胺等。,单胺氧化酶抑制剂： 1.异烟肼类:异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺 2.芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林 （优降宁）、氯吉兰 3. 芳香胺类：吗氯贝胺 4. 恶唑烷酮类：托洛沙酮,单胺氧化酶抑制剂与药物的相互作用 拟肾上腺素药 高血压危象 左旋多巴 外周多巴胺的积聚使血压升高、心率加快 （司来吉兰除外） 5-HT摄取抑制 5-HT增多，烦躁、精神紊乱、肌痉挛、高血 抗抑郁药 压、心动过速、寒战、高热、出汗，禁止合用。 三环类抗抑郁药 延长后者的药理作用，必须减量 阿片类 激动、抽搐、高热、惊厥等中枢兴奋症状（特 别是杜冷丁） 利血平、胍乙啶 高血压 右美沙芬 外周5-HT升高，禁止合用 舒马曲坦 动脉高压，冠脉收缩，禁止合用,苯甲唑啉、苯福林 高血压危象 ，禁止合用 利他林 高血压危象 麻黄碱 高血压危象 苯丙胺 高血压危象 阿拉明 高血压危象 乙醇 高血压危象 其他需肝药酶代谢的药物 使后者代谢减慢，药理作用增强，毒性也增大 奶酪、腌鱼、蚕豆、巧克力、酵母、肝、啤酒、葡萄酒、酸奶等 引起干酪样反应,3.2 非微粒体酶系 药物除了被肝微粒体酶代谢以外，也可被肝外的非微粒体酶通过氧化、还原、水解、结合等方式所代谢。药物经非微粒体酶系代谢过程中也会发生药物的相互作用。,3.3 肠道菌丛酶系 肠道存在大量正常菌丛，它们富含-葡糖苷酸酶以及能水解糖苷类、酯类和酰胺的酶，可使某些药物发生化学结构的改变，影响药效。由此亦会产生药物相互作用。,4 影响药物的排泄 大多数药物在尿及胆汁中排出，肾脏是排泄药物的主要器官，肾小管细胞具有重吸收药物的主动和被动转运系统。干扰肾小管内尿液的酸碱度、主动转运系统和肾血流的药物可影响其它药物的排泄，从而改变治疗药物的浓度。主要表现在改变肾小管分泌或重吸收，以及影响电解质平衡。,4.1 改变尿液的酸碱度 肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非解离型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱酸性药物则与这种情况相反。,尿液酸碱性对一些药物排泄的影响 药 物 排泄量 酸性尿 碱性尿 酸性药 巴比妥类、双香豆素 磺胺类、氯化铵 水杨酸类 碱性药 吗啡、可待因、氢氯噻嗪 抗组胺药、哌替啶 氨茶碱、苯丙胺 ,4.2 干扰药物从肾小管分泌 从肾小管排泄的酸性药物和碱性药物各有专一的特殊转运系统，药物有可能在两种专一转运系统上发生相互竞争。两种酸性或碱性药物联用，它们分别竞争专一转运系统，使其中一种治疗药不能被分泌到肾小管腔，减少该药的排泄，使血药浓度升高。 丙磺舒青霉素、头孢类，减少排泄而增强抗菌作用 丙磺舒甲氨喋呤，减少排泄而增强毒性作用 丙磺舒消炎痛，后者不良反应明显增加 双香豆素-氯磺丙脲，引起低血糖,4.3影响电解质平衡 排钾性利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米，使体内K+、Na+降低.与下列药物合用时, 氨基糖苷类，加重耳毒性 奎尼丁，重吸收增加，出现毒性 地高辛，毒性增强,三、药物在药效学方面的相互作用,药物在药效学方面的相互作用包括药物在同一受体部位或相同的生理、生化系统上作用的相加、增强或拮抗。前者是基于机制的原因，称药理性相互作用，后者可能在机制上毫不相干，只是效应的相互作用，称生理性相互作用。 药效学的相互作用只改变药物的药理效应，对血药浓度无影响。,传统中药十八反十九畏 单行：即单用一种药来治疗疾病 相须：即以功能相类似的药物，配合应用则可能得到协同作用，加强药物的疗效。 相使：以一种药为主药，再配合其它药物来提高主药的功效。 相畏：一种药物的毒性及不良反应，用另一种药物拮抗之，以减弱或消除毒副作用。 相杀：一种药物的毒性可被另一种药物所消除。 相恶：两种药物同时应用，一种药可以减弱另一种药的疗效。 相反：两种药同时应用，可能发生剧烈的毒、副作用。,1.影响药物对靶位的作用 药物在受体部位的相互作用非常复杂，可能有：改变作用部位的递质或酶的活性，改变受体敏感性，竞争受体等。 抗胆碱药具有抗胆碱作用的药物。氯丙嗪、抗组胺药可引起胆碱能神经低下的中毒症状。 氨基糖苷类硫酸镁、筒箭毒碱、安定合用，加强呼吸肌麻痹作用 排钾利尿药可降低血钾，使心脏对强心苷的敏感性增强，容易发生心律失常 长期服用胍乙啶使肾上腺素受体的敏感性增强，可使去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用加强 锂制剂甲基多巴、氟哌啶醇，引起严重的帕金森氏综合征和精神失常,药理作用的协同 -受体阻滞剂硝酸酯类 抗心肌缺血作用增强，常 用于心绞痛治疗 -受体阻滞剂维拉帕米 心动过缓，心肌抑制， 传导阻滞，慎用 -受体阻滞剂降血糖药 遮盖低血糖反应 -受体阻滞剂苯妥英钠 心肌抑制 -受体阻滞剂三环类抗抑郁药 拮抗心脏的收缩力 ，频率减慢 异丙嗪杜冷丁 镇痛作用增强 呋喃坦啶链霉素 肾毒性增强,利福平异烟肼 肝毒性增强 氯丙嗪速尿 血压持续下降 降血糖药糖皮质激素类 减弱降血糖作用 降血糖药氢氯噻嗪 减弱降血糖作用 氯丙嗪、胃复安安坦 拮抗锥体外系反应 左旋多巴维B6 多巴胺脱羧酶的辅酶 左旋多巴苄丝肼（美多巴） 多巴胺脱羧酶抑制剂 左旋多巴卡比多巴（信尼美） 多巴胺脱羧酶抑制剂,抗生素之间的相互作用 1速效杀菌剂（-内酰胺类、万古霉素、抑菌肽）缓效杀菌剂（多粘菌素、氨基糖苷类、利福平类） 协同 2杀菌剂速效抑菌剂（四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素） 拮抗 3同一类抗生素不宜联合 毒性增强，药效减弱 4四环素、氟喹诺酮类含金属离子药物 减效,5. 红霉素、环丙沙星茶碱 毒性增强，表现头痛、眩晕、坐立不安、易激惹、心动过速、心悸。而加替沙星、左氧氟沙星不受影响 氟喹诺酮红霉素、复方新诺明、阿司咪唑、奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮、三环类、氯丙嗪、金刚烷胺 诱发心律失常 头孢菌素类含巯甲四氮唑基团的头孢哌酮、头孢美唑 等乙醇，产生“双硫醒”样反应。 头孢菌素在体内代谢后能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积，感受难受。 甲硝唑乙醇 同上,氨基糖苷类红霉素、呋噻米 听神经毒性增强，致耳聋。 内酰胺类内酰胺酶抑制剂 协同作用 阿莫西林克拉维酸 替卡西林克拉维酸 氨苄西林舒巴坦 亚胺培南西司他丁钠，免除前者被肾小管上皮细胞去氢肽酶水解失活。 红霉素克林霉素 作用细菌细胞核糖体50S亚基，竞争相同靶位,磺胺甲恶唑甲氧苄唑 对细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶双重抑制作用 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药加强催眠药的作用 利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂、心得安加强抗高血压药物的降压作用,2.改变体液、电解质平衡 多见于作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，如生胃酮钠、两性霉素B、噻嗪类利尿剂利尿时会引起钾离子丢失，与强心苷合用时会促进后者的心脏毒性。注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合用强心苷的病人产生窦性心律失常。保泰松、吲哚美辛可加重皮质激素类的水钠潴留。,3. 作用于同一生理生化系统产生拮抗或协同作用 药物作用于同一系统可能产生相加、增强或对抗作用。如呋噻米具有耳毒性，与氨基糖苷类抗生素合用时会加快耳毒性的出现。,同时使用毒性相加的药物 药 物 不良反应 利福平+醋竹桃霉素 肝毒性 利福平+丙硫异烟胺 肝毒性 氨基糖苷类+二性霉素B 肾毒性 氨基糖苷类+头孢噻吩 肾毒性 氨基糖苷类+克林霉素 肾毒性 氨基糖苷类+万古霉素 肾毒性、耳毒性 头孢噻啶+呋噻米 耳毒性 头孢噻啶+依他尼酸 耳毒性 氨基糖苷类+肌松药 呼吸暂停 苯海拉明等抗组胺药+利尿酸、呋塞米 耳毒性 苯海拉明等抗组胺药+氨基糖苷类 耳毒性 甲氨蝶呤+水杨酸类、磺胺类、呋塞米 严重骨髓抑制 别嘌醇+硫唑嘌呤、巯嘌呤 严重骨髓抑制 ,同时使用毒性相加的药物 药 物 不良反应 氨基糖苷类+乙醚、硫喷妥钠 呼吸麻痹 氨基糖苷类+普鲁卡因胺、多粘菌素、硫酸镁 呼吸麻痹 利多卡因+克林霉素琥珀胆碱 呼吸麻痹 乙醚+单胺氧化酶抑制剂 呼吸麻痹 普萘洛尔+抗糖尿病药物 严重低血糖 氨基糖苷类+肌松药 呼吸暂停 氯丙嗪+氢氯塞嗪、呋塞米、利尿酸、肾上腺素 严重低血压 普萘洛尔+硝苯地平 、氯丙嗪、哌唑嗪 严重低血压 三环类抗抑郁药+胍乙啶、苄甲胍、异喹胍 高血压危象 洋地黄强心苷类+排钾利尿药、糖皮质激素 心律失常 静滴葡萄糖液+两性霉素B 心律失常 普萘洛尔+利血平、维拉帕米 心律失常 奎尼丁+氯丙嗪、胺碘酮、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药 心律失常 ,四、药物与食物的相互作用,药物与食物的相互作用是指药物与食物之间的物理、化学、生理及病理生理方面的相互联系。 饭前或饭后服药可显著加速或推迟药物的吸收；食物中的脂肪、蛋白质、糖、矿物质都会对药物疗效产生影响；茶叶中的大量鞣酸会与金属离子、生物碱、酶类等发生沉淀；大剂量乙醇对药酶有抑制作用而少量饮酒对药酶有诱导作用。缓释剂或控释剂与食物同服后，吸收速度和程度会受食物的影响而发生显著的变化，从而改变治疗效果和用药安全。,五、中药、中西药相互作用,1.中药相互作用 中医用药在大多数情况下都是使用两味以上的药物配伍成方剂，单味中草药中亦含有多种中药配伍为方剂可以构成一个完整的调节体系，作用于机体的各个系统，充分调动机体的固有能力，综合保持机体平衡。因此，应重视药物间的协同关系、利用制药关系、避免恶反关系，才能保证产生药理学药效学的最佳效果。,.中西药物相互作用 中西药联用的目的是发挥各种药物的有益作用和协同作用，提高疗效，降低药物的毒副作用。联合用药的首要原则是避免不良的相互作用。中西药相互作用的机制与前述大体相同。中、西药物不合理应用会带来一定的危险性，因此能单用西药或中药治愈的疾病，应尽量避免不必要中、西药药物结合，以减少不合理的中西药物配伍引起的不良反应,合用形成难溶性物质，影响吸收， 降低疗效,含钙、镁、铝、铜等矿物性成分的中成药不能与四环素类、大环内酯类抗生素合用 含谐槲（hu ）皮素的柴胡、旋覆花、桑