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药物相互作用与案例分析,北京大学第一医院 崔一民,合并用药,（药物相互作用）,遗传的因素,环境的因素,病态,？,PK的个体差异,PD的个体差异,影响药物治疗的因素,CYP3A,40%,CYP2C,20%,CYP1A2,13%,CYP2E1,7%,CYP2A6,4%,CYP2D6,2%,其他,14%,人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例,由CYP3A代谢的药物,抑制CYP3A的药物,Ca拮抗剂与伊曲康唑,病例 患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。,不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。 2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。,Ca拮抗剂与伊曲康唑,Ca拮抗剂与伊曲康唑,使用时注意事项 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。,Ca拮抗剂和利福平,病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。,不良反应的机制 1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。,Ca拮抗剂和利福平,甲基强的松龙与克拉霉素,病例 患者：27岁，女性。 经过：服用甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。,不良反应的机制 甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢，导致其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的松龙的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长了2.4倍。,甲基强的松龙与克拉霉素,CYP 3A (2C9, 2C19) 代谢的药物和 CYP 3A (2C9, 2C19) 的抑制剂,CYP 1A2代谢的药物及其抑制剂,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,病例：氨茶碱和enoxacin 的联合应用 患者：10名患者。 经过：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。,病例：氨茶碱和ciprofloxacin的联合应用 患者：76岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0g/ml。,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,不良反应的机制 1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,不良反应的机制 2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,氨茶碱和H2受体阻断剂,病例：氨茶碱和西米替丁的联合应用 患者：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。 经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而不规则，收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱的浓度为80g/ml。,氨茶碱和H2受体阻断剂,病例：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用 患者：62岁，女性。 经过：因膀胱癌和直肠癌住院。服用缓释氨茶碱（300mg/次，4小时1次，1日5-6次）、terbutaline（5mg/次，4小时1次）和prednisolone（10mg/天）治疗慢性闭塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁（300mg/日）。给药第2次后（即术后3日后），出现心律不齐，给予维拉帕米（小壶滴值注）。后出现震颤、不安、恶心、呕吐等症状。合并用药3天后，血中氨茶碱的浓度由住院前的21g/ml显著升高到56.8g/ml，停止服用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下降到32g/ml。此后，每8小时给予1次氨茶碱、用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶碱用量恢复到住院前的水平，但是，7个月后，在别的医院就诊时给予服用雷尼替丁（300 mg/日），血中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停止服用雷尼替丁后恢复。,氨茶碱和H2受体阻断剂,不良反应的机制 西米替丁的结构中有咪唑环，咪唑环与CYP的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亚铁，因此，西米替丁非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A的抑制作用最强。 氨茶碱的主要经由CYP代谢，与西米替丁合并使用，代谢受到抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状（消化系统症状，心动过速，痉挛等）。 另一方面，同位H2受体阻断剂的雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环，对CYP基本没有什么影响，雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西米替丁的1/10，但也有出现痉挛等中毒症状的病例报告。研究发现，法莫替丁对氨茶碱的血中浓度没有影响。,使用上的注意事项 避免氨茶碱和西米替丁合并应用，合并使用时，最好选择法莫替丁。此外，也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物，但与奥美拉唑合并使用时，有报道氨茶碱的浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例报告，支气管哮喘症状加重，因此，选择使用这些药物时，要注意进行血药浓度监测。,氨茶碱和H2受体阻断剂,氨茶碱,氨茶碱是一种常用的支气管扩张剂，有强心、利尿、扩张血管、支气管的作用。常因患者口服或注射过量、或静注浓度过高、速度过快所致。 氨茶碱中毒的患者有上腹部灼痛、恶心、呕吐、呕吐物带血或呈咖啡色、腹泻、多尿、头痛、面红、口渴等，较重者有烦躁不安、精神错乱、晕厥、诣妄、精神兴奋或抑制，心悸、血压下降和呼吸增快，严重者有肌肉震颤、癫痫样发作、瞳孔散大、发热、心动过速、心律紊乱，可因心室颤动或呼吸、循环系统衰竭而死亡。,地高辛和抗生素的相互作用,病例地高辛和克拉霉素联合应用 患者：81岁，女性。心率不齐，高血压。 经过：治疗心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔（25mg/日）。为了治疗支气管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），开始给药第4天，出现呕气和错乱而住院。服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1.0 ng/ml，在正常值范围内，入院时升高到3.7 ng/ml。血清肌苷浓度为0.7 mg/dl。心电图显示QTc间隔延长（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状2日内改善。入院后第3天地高辛的血药浓度下降到为1.0 ng/ml，心电图也变为正常。,地高辛,地高辛和抗生素的相互作用,2）病例地高辛和克拉霉素联合应用 患者：91岁，男性。房颤。 经过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血药浓度为1.2 ng/ml左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日），rifabutine（300mg/日）和ethambutol（1400mg/日）。开始给药第9天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振。地高辛血药浓度升高到3.5 ng/ml，心电图显示窦性心率过缓。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状36小时内改善。地高辛的血药浓度也逐渐下降到2.0 ng/ml。,地高辛和抗生素的相互作用,不良反应的机制 1）抗生素抑制地高辛在消化道内的失活，使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，约10%的患者，一部分地高辛通过肠道细菌的作用，转变为无Na-K-ATP酶抑制作用的还原体。对于这些患者，和并使用红霉素和四环素时，无活性还原体的排出量明显减少，血中地高辛的浓度上升。这是由于抗菌作用导致肠内细菌数减少，通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制的结果，地高辛的吸收增加。肠道内灭活地高辛的细菌是迟缓优杆菌 。克拉霉素对该细菌的杀菌作用很强，与红霉素同样的作用机制导致地高辛的吸收量增加。,地高辛和抗生素的相互作用,2）克拉霉素抑制地高辛的肾排泄 地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。肾小管刷子缘膜存在的P-糖蛋白与肾小管分泌有关。克拉霉素因抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。,地高辛和抗生素的相互作用,使用时注意事项 地高辛的一般治疗范围是0.8-2.0ng/ml（下次给药前的浓度），如超出2.0ng/ml，容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。地高辛和红霉素、克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状的出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。还应注意血清K+浓度的下降，不要使其下降到4mEq/l以下。如果地高辛血中浓度上升时，应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要持续服用的情况下，应减少用量或延长给药间隔。,拜糖平和地高辛,病例 王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤， 每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功能。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.82.1ng毫升）。经停用拜糖平后，地高辛浓升至1.6ng毫升。当再次服用拜糖平后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最后确认拜糖平干扰地高辛的作用，不再服用。,拜糖平和地高辛,不良反应的机制与对策 拜糖平可使消化道运动功能亢进，使地高辛吸收减少；同时拜糖平可吸附地高辛，也必然影响后者吸收。如何处理拜糖平与地高辛的关系，一般认为，治疗心力衰竭时若使用地高辛，应不用或停用拜糖平，如必须同时使用时，应在服用地高辛6小时后再服用拜糖平。,拜糖平 阿卡波糖, Acarbose Acarbose,为一种新型口服降糖药。在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有使饭后血糖降低的作用。 一般单用，或与其它口服降血糖药，或胰岛素合用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。 因糖类在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此可引起腹胀、腹痛及腹泻等。也可引起低血糖。,影响地高辛的药物,食物与药物的相互作用,葡萄柚汁 环孢菌素、非洛地平等 抑制肠壁的CYP3A4,芸香科中药 咪哒唑仑 抑制肠壁的CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等）,十字花科蔬菜 二氢基雌激素 诱导CYP1A2 （卷心菜、菜花等）,St.Johns Wort 大量药物 抑制CYP3A4、 CYP1A2 （金丝桃属植物） CYP2C9、 CYP2C19等,物 质 药物 机制,特非那丁与葡萄柚汁,特非那丁与葡萄柚汁合并使用 患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。 经过：特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的浓度显著升高到35ng/ml，考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐。,特非那丁,特非那丁与葡萄柚汁,不良反应的机制 1）葡萄汁使特非那丁血中浓度升高 以健康人为对象的临床研究发现，与葡萄汁合并使用时，特非那丁的血中浓度显著升高。大部分的特非那丁经肠道吸收时，被存在于肠上皮细胞的CYP3A4代谢。然而，与葡萄汁合并使用时，葡萄汁中的成分可以抑制CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，结果导致血中浓度升高。,不良反应的机制 2）葡萄汁可使经由CYP3A4代谢的药物血中浓度升高 除