注射用达托霉素说明书.doc

注射用达托霉素注射用达托霉素，适应症为金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。本药不适用于治疗肺炎。应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。目录1. 1成份2. 2适应症3. 3用法用量1. 4不良反应2. 5禁忌3. 6注意事项1. 7包装成份达托霉素适应症金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。本药不适用于治疗肺炎。应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。用法用量金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药) 导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6 mg/kg本药溶解在0.9 %氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。疗程应根据主管医生的实际诊断而定。使用本药超过28天的安全数据很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超过28天的克必信治疗，其中8人治疗超过了6周。在1期及2期临床研究中，当本药给药次数大于每天1次时，时常出现CPK升高。因此，本药的给药次数不得超过每天1次。肾功能受损患者：由于达托霉素主要通过肾脏消除，建议对肌酐清除率 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者进行剂量调整如下。推荐的剂量方案为CLCR30 mL/min的患者每24小时给予6 mg/kg ；对CLCR30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小时给予6 mg/kg。对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和CPK进行监测的频率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再给予本药。成年患者的注射用达托霉素推荐剂量肌酐清除率（CLCR）30 mL/min的患者 ：每24小时6 mg/kg ；肌酐清除率（CLCR）30 mL/min，包括血液透析或CAPD的患者 ：每48小时6 mg/kg。药物的配制：本药装在一次性使用的小瓶内，每瓶含0.5 g达托霉素无菌冻干粉。0.5 g克必信的内容物必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解 ：注意 ：为了避免产生泡沫，在溶解时、后避免剧烈搅动或晃动瓶子。去掉瓶上的聚丙烯瓶盖，暴露胶塞的中间部分。通过胶塞中部缓缓将10 mL 0.9%氯化钠注射液注入克必信瓶中，请注意将注射器针头靠在瓶壁上。轻轻转动瓶子，确保药品全部浸入。将本品静置10分钟。轻轻转动或晃动瓶子数分钟，直到溶液完全溶解。溶解后的克必信再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释用于30分钟的静脉滴注给药。由于在产品中未含防腐剂或抑菌剂，配制静脉给药终溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示，溶解的溶液以小瓶保存时，室温下12小时内稳定，而在2-8C（36-46F）冰箱中保存时，48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下12小时内稳定，如果在冰箱中保存时，48小时内稳定。在室温下，（在小瓶中及输液袋中）总保存时间不超过12小时；在冰箱中总保存时间（在小瓶中及输液袋中）不超过48小时。小瓶装克必信仅供一次性使用。注射剂在给药前需目测检查有无颗粒状物质。本药与其他静脉给药药物的相容性数据有限，所以不得在克必信单次使用小瓶中加入添加剂或其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注几种不同的药物，应在输注克必信前后以合适的溶液冲洗输液管。可联合使用的静脉给药溶液：本药可与0.9%氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。本药不得与含右旋糖的稀释液联合使用。不良反应由于临床试验是在各种不同的情况下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应率，不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，可能也不能反映实际情况中观察到的不良反应率。尽管如此，临床试验中获得的不良反应信息，提供了鉴定似乎与药物有关的不良事件的基础，以及其大致的发生率。Cubist申办的临床试验中，入组了1667名患者接受克必信的治疗，1319名患者接受对照药的治疗。在Cubist申办的1、2、3期临床试验中，大多数的不良事件均为轻度或中度。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，20/120（16.7%）的患者因不良事件而中止了克必信的用药，而有21/116（18.1%）的患者停用对照药。革兰阴性菌感染：在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，10/120（8.3%）接受本药治疗的患者发生了严重的革兰阴性菌感染及非严重革兰阴性血流感染，而以对照药治疗的患者为0/115。对照组的患者接受了联合治疗，包括以庆大霉素先给药4天。在治疗期间及随访的早期和晚期都有不良事件的报告。革兰阴性感染包括由不同革兰阴性菌引起的胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗阻、复发性克罗恩病，复发性管性败血症、以及复发性尿脓毒症。1名患胸骨骨髓炎的患者进行二尖瓣修复术后，发生了金黄色葡萄球菌心内膜炎，并有1个2 cm的二尖瓣赘生物，在并发肠梗塞、多菌种菌血症后死亡。其他不良反应：按各系统，cSSSI试验的患者最常见的不良事件如下。cSSSI 3期研究中，克必信或对照治疗组中发生率在2%以上患者的不良事件的发生率（%）。本药组给予克必信4 mg/kg，N=534 ；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每日4-12 g，分等量剂量静脉给药）组N=558。胃肠道症状便秘 ：本药组6.2% ；对照组6.8% ；恶心 ：本药组5.8% ；对照症组9.5% ；腹泻 ：本药组5.2% ；对照组4.3% ；呕吐 ：本药组3.2% ；对照组3.8% ；消化不良 ：本药组0.9% ；对照组2.5%。全身疾病注射部位反应 ：本药组5.8% ；对照组7.7% ；发热 ：本药组1.9% ；对照组2.5%。神经系统症状头痛 ：本药组5.4% ；对照组5.4% ；失眠 ：本药组4.5% ；对照组5.4% ；眩晕 ：本药组2.2% ；对照组2.0%。皮肤/皮下组织症状红疹 ：本药组4.3% ；对照组3.8% ；瘙痒 ：本药组2.8% ；对照组3.8%。诊断性检查肝功能异常 ：本药组3.0% ；对照组1.6% ；CPK升高 ：本药组2.8% ；对照组1.8%。感染真菌感染 ：本药组2.6% ；对照组组3.2% ；尿路感染 ：本药组2.4% ；对照组0.5%。血管疾病低血压 ：本药组2.4% ；对照组1.4% ；高血压 ：本药组1.1% ；对照组2.0%。肾/泌尿疾病肾衰竭 ：本药组2.2% ；对照组2.7%。血液/淋巴系统疾病贫血 ：本药组2.1% ；对照组2.3%。呼吸系统症状呼吸困难 ：本药组2.1% ；对照组1.6%。肌肉骨骼症状肢痛 ：本药组1.5% ；对照组2.0% ；关节痛 ：本药组0.9% ；对照组2.2%。cSSSI试验中，克必信（4 mg/kg）试验组或对照组中，1-2%的患者发生的不良事件包括 ：浮肿、蜂窝组织炎、低血糖、碱性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低钾血症、高血糖、食欲减退、焦虑、胸痛、喉咙痛、心脏衰竭、神经混乱以及念珠菌感染。这些事件的发生率在克必信试验组为0.2-1.7%，在对照组为0.4-1.8%。cSSSI试验中，接受克必信治疗的患者，发生率1%的其他药物相关不良事件（包括很可能或可能由药物导致的）为 ：全身系统 ：疲劳、虚弱、寒战、不适、神经过敏、面红、过敏。血液/淋巴系统 ：白细胞增多、血小板减少、血小板增多、嗜酸细胞增多、国际标准化率（INR）升高。心血管系统 ：室上性心律失常。皮肤系统：湿疹。消化系统 ：腹胀、胃气胀、口炎、黄疸、血清乳酸脱氢酶升高。代谢/营养系统 ：低镁血症、血清重碳酸盐升高、电解质紊乱。骨骼肌肉系统 ：肌痛、肌痉挛、肌无力、骨髓炎。神经系统 ：眩晕、精神状态改变、感觉异常。特殊感觉 ：味觉障碍、眼部刺激。按系统器官分类（SOC），在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（6 mg/kg克必信）患者中最常见的不良事件如下。金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，在克必信试验组或对照组中，5%以上患者发生的不良事件的发生率（%）本药组给予克必信6 mg/kg，N=120例 ；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小时2 g IV）组N=116例。感染：本药组65例 (54.2%) ；对照组56例 (48.3%) ；尿路感染NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组11例 (9.5%) ；骨髓炎NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组7例 (6.0%) ；败血症NOS ：本药组6例 (5.0%) ；对照组3例 (2.6%) ；菌血症 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组0例 (0%) ；肺炎NOS ：本药组4 (3.3%) ；对照组9例 (7.8%)。胃肠道症状：本药组60例 (50.0%) ；对照组68例 (58.6%) ；腹泻NOS ：本药组14例 (11.7%) ；对照组21例 (18.1%) ；呕吐NOS ：本药组14例 (11.7%) ；对照组15例 (12.9%) ；便秘 ：本药组13例 (10.8%) ；对照组14例 (12.1%) ；恶心 ：本药组12例 (10.0%) ；对照组23例 (19.8%) ；腹痛NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组4例 (3.4%) ；消化不良 ：本药组5例（4.2%） ；对照组8例 (6.9%) ；稀便 ：本药组5例 (4.2%) ；对照组6例 (5.2%) ；消化道出血NOS ：本药组2例 (1.7%) ；对照组6例 (5.2%)。全身疾病及注射部位情况：本药组53例 (44.2%) ；对照组69例 (59.5%) ；周围性水肿 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组16例 (13.8%) ；发热 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例 (8.6%) ；胸痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组7例 (6.0%) ；浮肿NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组5例 (4.3%) ；虚弱 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ；注射部位红斑 ：本药组3例 (2.5%) ；对照组7例 (6.0%)。呼吸器官、胸部及纵隔疾病：本药组38例 (31.7%) ；对照组43例 (37.1%) ；咽痛 ：本药组10例 (8.3%) ；对照组2例 (1.7%) ；胸腔积液 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组8例 (6.9%) ；咳嗽 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组7例 (6.0%) ；呼吸困难 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组6例 (5.2%) ；皮肤及皮下组织症状：本药组36例 (30.0%) ；对照组40例 (34.5%) ；皮疹NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例 (8.6%) ；瘙痒 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组6例 (5.2%) ；红斑 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ；多汗 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组0例 (0%)。肌肉骨骼及结缔组织症状：本药组35例 (29.2%) ；对照组42例 (36.2%) ；肢体末端疼痛 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组11例 (9.5%) ；背痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例(8.6%) ；关节痛 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组13例 (11.2%)。精神症状：本药组35例 (29.2%) ；对照组28例（24.1%） ；失眠 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组8例 (6.9%) ；焦虑 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ；神经系统症状：本药组32例 (26.7%) ；对照组32例 (27.6%) ；头痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组12例 (10.3%) ；眩晕 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组7例 (6.0%)。检查：本药组30例 (25.0%) ；对照组33例 (28.4%) ；血肌酸磷酸激酶升高 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组1例 (1%) ；血液及淋巴系统疾病：本药组29例 (24.2%) ；对照组24例 (20.7%) ；贫血NOS ：本药组15例 (12.5%) ；对照组18例 (15.5%)。代谢及营养紊乱：本药组26例 (21.7%) ；对照组38例 (32.8%) ；低钾血症 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组15例 (12.9%) ；高钾血症 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组10例 (8.6%)。血管疾病：本药组21例 (17.5%) ；对照组20例 (17.2%) ；高血压NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组3例 (2.6%) ；低血压NOS ：本药组6例 (5.0%) ；对照组9例 (7.8%)。肾及泌尿疾病：本药组18例 (15.0%) ；对照组26例 (22.4%) ；肾衰竭NOS ：本药组4例 (3.3%) ；对照组11例 (9.5%) ；急性肾衰竭 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组7例 (6.0%)。克必信治疗组中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能与药物相关 ：血液及淋巴系统症状 ：嗜酸细胞增多（1.7 %），淋巴结病（1%），血小板增多（1%），血小板减少（1%）。心脏疾病 ：心房颤动（1%），心房扑动（1%），心跳停止（1%）。耳及迷路症状 ：耳鸣（1%）。眼病 ：视力模糊（1%）。消化道症状 ：口干（1%），上腹部不适（1%），牙龈疼痛（1%），口腔感觉减退（1%）。感染 ：念珠菌感染NOS（1.7 %），阴道念珠菌病（1.7 %），真菌血症（1%），口腔念珠菌病（1%），尿道真菌感染（1%）。检查 ：血磷升高（2.5 %），血碱性磷酸酶升高（1.7 %），INR率升高（1.7 %），肝功能检查异常（1.7 %），丙氨酸转氨酶升高（1%），天冬氨酸转氨酶（ 1%），凝血酶原时间延长（1%）。代谢及营养紊乱 ：食欲减退NOS（1%）。肌肉骨骼及结缔组织症状 ：肌痛（1%）。神经系统症状 ：运动障碍（1%），感觉异常（1%）。精神症状 ：幻觉NOS（1%）。肾及泌尿症状 ：蛋白（1%），肾损伤（1%）。皮肤及皮下组织症状 ：热疹（1%），泛发性瘙痒（1%），泡疹（1%）。在社区获得性肺炎（CAP）的3期研究中，克必信治疗组患者的死亡率和严重心肺不良事件发生率高于对照组。这些差异是因为克必信对发生不良事件的CAP患者缺乏有效性造成的（见适应症）。实验室改变：在cSSSI和CAP3期对照研究中， 克必信组和对照组的患者CPK升高没有临床或统计学显著性差异（500 U/L，其中4人CPK升高超过10倍ULN。这11名患者中的3人在继续使用克必信治疗的过程中CPK水平回落到正常范围内，6名患者在随访期内恢复正常值，1名患者在末次评估时回到基线水平，1人未报告任何随访期数据。3名患者因CPK升高而停用本药。在对照药治疗的患者中，肾功能不全多于以克必信治疗的患者。肾功能减退的发生率，定义为基线清除率为50 mL/min时清除率50 mL/min的病人比例，或基线清除率50 mL/min时下降10 mL/min的患者的比例如下。基于肌酐清除率水平的肾功能减退发生率本药组给予克必信 6 mg/kg，N=120 ；对照药（对照药 ：万古霉素，每12小时静脉给药1 g，以及抗葡萄球菌半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 ；每4小时静脉给药2 g ），均与低剂量庆大霉素开始同时给药）N=116。第2-4天 ：本药组为2/96例 (2.1%) ；对照药组为6/90例 (6.7%) ；第2-7天 ：本药组为6/115例 (5.2%)；对照药组为16/113例 (14.2%) ；第2天-治疗结束 ：本药组为13/118例 (11.0%)；对照药组为30/114例 (26.3%)。上市后经验：以下为本药上市后，在世界范围内报告的不良反应。由于这些事件是由未知规模的人群中自发性报告的，故不能估算其频率，也不能建立精确的因果关系。免疫系统疾病 ：过敏反应，超敏反应，包括瘙痒症、荨麻疹、呼吸急促、吞咽困难、躯干红斑、肺嗜酸细胞增多等。肌肉骨骼系统 ：横纹肌溶解 ；一些报告来自同时接受克必信和HMG CoA还原酶抑制剂治疗的患者。禁忌已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用。注意事项抗生素的使用可能会促进不敏感性菌的选择。如果在治疗过程中发生二次感染，应采取适当的措施。在未确认或强烈怀疑为细菌感染的情况下，使用本药不能为患者带来益处，反而会增加耐药菌发展的危险。持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染：患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染、或临床疗效欠佳的患者，应该进行重复血培养。如果血培养为金黄色葡萄球菌阳性，则应按照标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断评价以排除罕见病灶存在。可能需要适当的外科干预（例如清创术、去除假体装置、瓣膜置换术）和/或考虑改变抗生素治疗方案。评判委员会对因持续或复发金黄色葡萄球菌感染而导致治疗失败的病例进行了评估，克必信治疗组19/120（15.8 ；12例MRSA，7例MSSA），对照治疗组11/115（9.6 ；9例MRSA用万古霉素治疗，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成青霉素治疗）。在所有治疗失败的患者中，6例用达托霉素治疗，1例用万古霉素治疗，治疗时或治疗过程中，中心试验室检测发现MIC升高（敏感性降低）。大多数因持续或复发金黄色葡萄球菌感染导致治疗失败的病人有深在部位的感染，且未接受必要的外科干预治疗。骨骼肌：在一项1期试验中克必信用药剂量达12 mg/kg（q24h）、连续用药14天的1期试验中，未观察到药物对骨骼肌的影响及CPK水平的升高。在克必信用药剂量为4 mg/kg的3期cSSSI试验中，534名接受克必信治疗的患者中有15名（2.8%）发生了报告为临床不良事件的CPK水平升高 ；与之相比，接受对照药治疗的558名患者中有10名（1.8%）发生了上述事件。在克必信用药剂量为6 mg/kg的金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，120名接受克必信治疗的患者中，有8名（6.7%）发生了报告为临床不良事件的CPK水平升高，而接受对照药治疗的116名患者中，有1名（500 U/L）的患者中，19名接受克必信治疗的患者中有2名（10.5%）、24名接受对照药治疗的患者中有4名（16.7%）其CPK水平在治疗过程中进一步升高。在同一人群中，无患者发展为肌病。在基线CPK水平500 U/L的患者中，接受克必信治疗的患者（N=19）出现CPK水平升高或肌病的发生率与接受对照药治疗的患者（N=24）相比并未增加。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，3名（2.6%）接受克必信治疗的患者，包括1名吸食海洛因过量导致外伤的患者，1名患脊髓压迫的患者发生了CPK水平的升高（500 U/L），并伴有肌肉骨骼症状。对照药组中无患者发生上述事件。如果患者出现了无法解释的肌病体征和症状并且CPK水平升高1000 U/L (大约5 x ULN)，或患者出现了明显的CPK水平升高2000 U/L（10X ULN）但无症状，应停用克必信。另外，对于正接受克必信治疗的患者，应考虑暂时停止使用与横纹肌溶解症相关的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂。在一项1期研究中克必信用药剂量达12 mg/kg q24h、连续用药14天的I期研究中，未观察到神经传导缺损或外周神经病变的症状。在给药剂量达6 mg/kg的1期和2期研究的少数患者中，使用克必信出现神经传导速度减慢和可能反映外周或颅神经病变的不良事件（例如感觉异常、贝尔麻痹）。在这些研究中，在相似数量接受对照药治疗的受试者中也检测到神经传导缺损。在3期cSSSI和社区获得性肺炎（CAP）研究中，989名接受克必信治疗的患者中有7名（0.7%）、1018名接受对照药治疗的患者中有7名（0.7%）出现了感觉异常。在这些患者中，均未诊断出新发的或恶化的外周神经病变。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，120名接受克必信治疗的患者中共有11名（9.2%）发生了治疗中出现的与外周神经系统相关的不良事件。所有这些事件的严重