【人类遗传病课件】畸变染色体引起的疾病

第三章 畸变染色体引起的疾病,chromosomal disorder,第一节 染色体病概况,染色体病（chromosomal disorder):染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者,染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：,染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹 绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。,一、染色体病的发生率 染色体异常发生率,二、染色体分析的临床指征,“三联征”患者 性发育异常 生育异常 染色体结构异常家族史 高龄孕妇（大于35岁） 有致染色体畸变因素接触史者,第二节 常染色体病,常染色体病（autosomal disease） ：由常染色体数目或结构异常引起的疾病 包括：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等,一、Down综合征,是发现最早、最常见、也是最重要的染色体病 具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685),新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系,发生率 新生儿的DS发生率约为1/10002/1000 表型特征 主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容,Down综合征的临床特征,患儿的智商通常在2550之间 患者的平均寿命约为30岁。50的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般人群高56倍。只有8的患者活过40岁，2.6活过50岁。 先天性心脏病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因为这些正是患者死亡的主要原因。 此外，患者白血病的发病率为普通人群的15倍，也是患者死亡原因之一。,Down综合征的遗传分型,游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中减数分裂时21号染色体不分离 （母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）,易位型 产生原因: 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位. 易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。,D/G易位型21-三体的发病原因： （1）55%为新发生的，在形成配子时21号、14号染 色体发生罗伯逊易位。 核型： 46，XX（XY），-14，+t（14；21）（q11；q11） （2）45%是由平衡易位携带者遗传而得。 平衡易位携带者核型： 45，XX（XY），14，-21，+t（14；21）（q11；qll）,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,21,平衡易位携带者核型： 45，XX（XY），14，-21，+t（14；21）（q11；qll）,D/G易位型21三体核型：46，XX（XY），-14，+t（14；21）（q11；q11）,G/G易位型21-三体的发病原因： 绝大部分是新发生的，即在形成配子时两条21号染色体发生罗伯逊易位。 46，XX（XY），-21，t（21；21）（q11；q11）,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,46，XX（XY），-21，t（21；21）（p11；q11）,嵌合型 核型为 47，XX（XY），+21/46，XX（XY） 产生原因 ： 早期卵裂某一时刻发生了21号染色体不分离，形成嵌合体。 嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关.不分离发生越迟，症状越轻.,Down综合征的诊断、治疗及预防,诊断 临床筛查、染色体检查等 产前诊断 、胎儿染色体检查 、孕妇血清标记物检查 AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(绒毛膜促性腺激素) 、引物原位扩增(PRINS)： 检出平衡易位携带者 治疗 预防,二、18三体综合征,本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征（Edward syndrome） 发病率：新生儿中1/35008000，但在某些地区 或季节明显增高，达到1/450800。 核型： 1.游离型：47，XX(XY），+18，占80，其发生与 母亲年龄增大有关； 2.嵌合型：46 ，XX(XY）/47，XX(XY），+18 ； 占10 3.易位型：主要是18号与D组染色体易位。,临床特点 体重低，平均仅2243g,头面部和手足有严重畸形.头长而枕 部凸出，面圆，眼距宽,有内赘眦皮，眼球小，角膜混浊， 鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌 （micrognathia）,颈短，有多余的皮肤，全身骨骼肌发育 异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝，腹直肌分离等 95的病例有先天性心脏病,患儿智力有明显缺陷. 95的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因,手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约13患者为通贯掌。,预后:患儿大多在23个月内死亡，平均存活71天，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。,三、13三体综合征,1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征 发病率:新生儿中约为1/25 000，女性明显多于男性。 核型与遗传学： 1、游离型（80）：核型为 46，XX（XY），13 ； 2、易位型：以13q14q为多见 ，核型为： 46，14，t(13q14q) 3、嵌合型：一般症状较轻,临床特征 小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，23患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，其它常见多指（趾），摇椅底足 ，脑和内脏的畸形非常普遍 ，智力发育障碍等。,病因及预后： 与13三体发病有关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79病例妊娠于寒冷季节（92月），45的患儿在出生后一个月内死亡，90在6个月内死亡，存活至3岁者少于5，平均寿命为130天。,四、5p-综合征,1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征（cri du chat syndrome，OMIM #123450） 发病率约为1：50000 核型与遗传学 ：本病是5p15缺失引起 （ 80为单纯缺失） 核型：46, XX(XY), del(5)(p15),临床特征 智力低下非常严重 ，发育迟滞 ，小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩。约20患者有先天性心脏病。患者的死亡率低，许多能活到成年,第三节 性染色体病 （sex chromosome disease）,性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。,一、先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）,发生率： 男性新生儿中占1/10002/1000。 根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1260，在精神病患者或刑事收容机构中为1100，在因不育而就诊者中约为120。,主要核型及产生原因：,2、嵌合型 ： 46，XY/47，XXY 产生原因：早期卵裂中X染色体的两条染色单体不分离所致。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。,1、游离型 ：47，XXY 产生原因：主要是因为父亲第一次减数分裂XY染色体不分离,产生24，XY型精子与正常卵子受精所致。,临床表现： 阴茎和睾丸小、曲精小管玻璃样变性，无精子97%不育.身材高、第二性征差、四肢修长、皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性,有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。实验室检查可见雌激素增多,二、 XYY综合征,发生率 1/900 核型 47，XYY 发病原因：为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表型：表型一般正常，身材高大，常超过180cm，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。XYY个体易于兴奋， 易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产 生攻击和反社会行为。在监狱中调查发现本病患 者较多。,三、 多X综合征（超雌 ）,发生率 ： 在新生女婴中为1/1000 核型： 47，XXX 或者47，XXX46，XX。 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低，并有患精神病倾向。 。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方产生卵子时减数分裂X染色体不分离所致。,四 、性腺发育不良综合征（Turner综合征）,先天性卵巢发育不全综合征 发生率：在新生女婴中约为1/5000 ，在自发流产中占18%20% 。,临床表现：典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素