索拉非尼肾癌辅助治疗的临床研究.ppt课件

索拉非尼辅助治疗完全切除的局部晚期肾癌的多中心、非对照临床研究,天津医科大学第二医院启动会 2009年3月,研究目的,在高危复发的肾细胞癌患者术后给予索拉非尼辅助治疗，以降低术后复发率。 同时观察在Udderly Smooth Udder Cream干预下，手足皮肤反应的发生率。,研究设计与计划（一）,采用多中心、单组、开放性临床试验设计。 共16家中心，140名肾癌术后患者配额竞争进入本研究，均将接受索拉非尼 400mg口服，每日2次（2200mg /片）治疗。不间断服药，每6周一个周期，计划治疗时间为12个月。除非出现疾病复发、不能耐受需要停药，或撤回知情同意书。 治疗期间，每6周进行一次随访；治疗结束后，每3个月随访一次。,研究设计与计划（二）,每例患者的研究时间安排,整个研究的时间安排,观察指标,主要观察指标: 无疾病生存时间 (DFS) 次要观察指标和有关HFSR的观察指标： 总生存时间(OS) 索拉非尼的安全性和耐受性 3、6、12周HFSR的发生率 第12周2级皮肤毒性发生率（不包括HFSR） 因皮肤毒性索拉非尼减低剂量的发生率,入选标准,术前标准： 病灶仅限于肾脏，适合进行根治为目的的肾脏切除术。 肿瘤7cm，合并可以切除的肿大淋巴结，或可切除肾静脉癌栓，或可切除的下腔静脉癌栓，临床分期T2N任何M0。 同侧多发性病灶的肾细胞癌，如果可以完全切除可以入组。 入组标准： 没有远处转移病史。 肾细胞癌没有接受过辅助或新辅助抗肿瘤治疗，如放射治疗。 年龄为18岁及以上的男性或女性患者； 在术后4-12周内开始治疗，病例应该从术后并发症中恢复。 ECOG身体状况评分为0-1。 病理pTNM分期应为T2、T3或T4，N0-2，M0，能够手术完全切除。临床诊断的阳性淋巴结应该完全切除。所有手术标本应该病理切缘阴性。病理细胞学或组织学证实为肾细胞癌。术后预后评分6。 术后CT、MRI复查（入组前4周内）没有发现肿瘤残留。 入组前4周内常规肝肾功能和骨髓功能检查符合以下标准： 粒细胞计数1,500/mm3 血小板计数100,000/mm3 血清肌酐小于正常上限的2倍； 总胆红素小于正常上限的1.5倍； 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均小于正常上限的2.5倍 患者在开始试验相关的任何特定筛选程序之前要已签署知情同意书，并理解自己有权在任何时候退出试验而不会遭到成见。,原发肿瘤：pT1a=0；pT1b=2；pT2=3；pT3a或更差=4 区域淋巴结：pNx 或 pN0 =0； pN1 或 pN2 =2 肿瘤大小：10 cm=0；10 cm=1 胞核分级：1或2=0；3 =1；4=3 镜下肿瘤坏死：无=0；有=1,肾癌根治术预后评分标准,排除标准,心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近6个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过 NYHA II级； 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者； 有出血史或出血体质的患者； 患有需要药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者； 不能口服药物的患者； 有异体器官移植史的患者； 滥用药物以及医学、心理学或社会条件可能干扰患者参与研究或对研究结果的评估有影响； 已知或怀疑对研究药物过敏或对给予的与本试验相关的任何药物过敏； 任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况； 妊娠或哺乳的患者。必须在开始给予研究药物前14 d内对育龄妇女实施妊娠试验，而且结果须为阴性。参与本项试验的男性和女性在试验期间必须采取充分的避孕措施。 在既往和目前的合并用药中需要排除的治疗及药物： 入选研究前及研究期间进行抗癌化疗、免疫治疗（包括干扰素和IL-2）和激素治疗； 入选研究前及研究期间进行放疗； 入选研究前或研究期间接受生物反应调节剂治疗，如：G-CSF或GM-CSF； 入选研究前及研究期间进行自体骨髓移植或干细胞援救； 入选研究前及研究期间接受本试验以外的其它试验性药物治疗； 同时使用金丝桃草、小柴胡汤； 入选研究前及研究期间使用贝伐单抗和所有其它（研究用或已批准生产的）作用于VEGF/VEGF-受体的药物，以及Raf激酶抑制剂（RKI），MEK或法尼基转移酶抑制剂。,终止治疗的标准,发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物； 肿瘤复发，转移 患者或法律监护人/亲属要求停止治疗； 申办者的特殊要求； 患者怀孕，并经- HCG试验结果证实。怀孕应按照严重不良事件的时间和顺序要求报告； 研究者认为，患者使用的违禁药物或其它物质有可能产生毒性或对结果产生其它的影响； 发生需要治疗的第二种肿瘤； 患者失访； 中断研究药物治疗30天以上； 研究者认为患者中间出现的疾病或问题会显著影响其临床状况和研究最终结果的评估； 患者死亡。,退出研究,由于需要对患者随访到直至其死亡，故退出研究的标准为： 撤回知情同意 死亡,用药方法,索拉非尼 400 mg（2 x 200 mg片剂），每日2次，持续给药。患者每日早、晚（即每12 h）各服两片，用大约250 ml水整片吞服。 可空腹服药或与中等含量的脂肪餐同时服用。服药后可立即进食。,HFSR的预防,1.Udderly Smooth Udder Cream*的应用： 治疗组：在索拉非尼开始应用的第1天起开始应用，涂抹在手足皮肤处，每天早晚各一次。连续应用，直到出现III级HFSR后。 对照组：出现HSFR开始应用，直到出现III级HFSR后。 2.其他预防皮肤毒性和HFSR的措施可以正常使用，如穿宽松 的鞋子和厚底的袜子，保持皮肤湿润，口服维生素B等。 * 该软膏由美国Redex Industries Inc. 生产，主要功能是保持皮肤湿润，日常用于皮肤保护。同时发现用于缓解和预防化疗引起的手足皮肤反应。,剂量调整,剂量水平1： 400 mg (2 x 200 mg)口服，每12h一次 剂量水平2： 400 mg (2 x 200 mg)口服，每日一次 剂量水平3： 400 mg (2 x 200 mg)口服，隔日一次 根据研究者的意见，可以把剂量重新调整为400 mg 口服，每12h一次。,血液学毒性事件剂量中断和剂量调整的标准,非血液学毒性事件 （皮肤毒性除外） 剂量中断和剂量调整的标准,治疗中出现高血压时的处理,需要中断治疗或进行剂量调整的皮肤 毒性反应标准,允许使用的合并用药/治疗,如果研究者认为对研究的终点没有影响，可采用非常规疗法治疗（例如草药或针灸）和维他命/矿物质； 患者可以接受针对所有基础疾病的姑息和支持治疗； 治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗； 允许长期给予红细胞生成素治疗，条件是在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。促红细胞生成素不允许一级预防应用，只要不导致研究药物剂量下降，可以作为二级预防用药。 支持疗法包括止痛剂、营养支持和其他非抗肿瘤药物治疗。,不允许合用的药物/治疗,金丝桃草；小柴胡汤； 其他研究性治疗或已经证实的其他抗肿瘤治疗（免疫疗法和/或化疗等），双磷酸盐除外； 骨髓移植或干细胞援救； 贝伐单抗和所有其他作用于VEGF/VEGF-受体的药物（研究用或正式生产的）； 研究开始前3周内或研究期间使用生物反应调节剂，如G-CSF或GM-CSF。（G-CSF和其它造血刺激因子仅可用于治疗急性毒性反应，如临床现象提示或者研究者判断认为患者有发热性中性粒细胞减少症时，但它们的应用不能代替需要降低的剂量。） 对服用治疗指征很窄的药物的患者应积极地进行监测，这些药物包括华法令、苯妥英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢霉素以及地高辛。,筛选期,术后28天内进行进行影像学评估，应包括胸部、全腹部CT或MRI，并要符合相应器官系统病灶的影像学的观察标准。确认没有残留或转移病灶。 签署知情同意书；一旦签署知情同意书就意味着纳入本项研究。在进行任何与研究有关的步骤以前，必须签署知情同意书。 初步诊断的文件，包括由研究机构的病理学家确认的组织学切片，分期和分级资料的证明影像学诊断复件（并准备空白病理切片7张）寄往医科院肿瘤医院。,常规检查项目,全血细胞计数（CBC）：血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、白细胞计数。白细胞计数应包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞分类计数。 电解质：钠、钾、氯、磷酸盐、钙。 生化指标（如果在开始给予研究药物前14天内已经检测过则无需重复）：天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆红素（总胆红素和直接胆红素）、碱性磷酸酶、尿酸、总蛋白、白蛋白、脂肪酶、淀粉酶、乳酸脱氢酶（LDH）、葡萄糖、肌酐以及血浆尿素氮（BUN）。 凝血指标（如果在开始给予研究药物前14天内已经检测过则无需重复，正进行抗凝治疗的患者除外）：凝血酶原时间（PT）或国际标准化的PT（PT-INR）以及部分凝血激酶时间（PTT）。 血清妊娠试验：对育龄妇女进行检查（结果必须为阴性）。 生命体征。患者静坐5分钟后以同样方法使用人工袖带绑缚同一个胳膊测量血压。 入组（签署知情同意书）前已经存在的体征和症状应记录在病史页部分。 任何入组后（即使在给予研究药物以前）出现的或恶化的体征和症状必须根据NCI-CTC 3.0版指南记录在不良事件页部分。,治疗期间检查项目,每周期(6周)进行安全性访视时必须进行下列检查： 体格检查以及生命体征测量，包括体重； 记录毒性和不良事件（包括开始/终止日期，与研究药的关系，结局和采取的措施） 合并用药（包括开始/终止日期、剂量、给药频率、给药途径和适应症） 药品清点 每一周期的第13天（每6周为一个周期）应进行下列检查： 体格检查以及生命体征测量，包括体重； ECOG功能状态； 实验室检查： 全血细胞计数（同筛查期） ； 电解质检查（同筛查期） ； 生化指标检查（同筛查期） ； 凝血功能（同筛查期）。 12导联心电图 记录毒性和不良事件（包括开始/终止日期，与研究用药的关系，结局和采取的措施） 合并用药（包括开始/终止日期、剂量、频率、给药途径和适应症） 在每隔2个周期的最后10天内进行CT或MRI检查，以发现复发病灶。,结束治疗的访视,患者结束治疗时，应于停止治疗后30天（可在2835天内）内进行下列评估： 体格检查以及生命体征测量，包括体重； ECOG功能状态； 12导联心电图； 实验室评估： 全血细胞计数（CBC）； 电解质检查； 生化指标检查； 凝血功能； 记录毒性和不良事件； 合并用药； 药品清点； 育龄妇女应完成血清妊娠试验； 影像学检查。,随访期,研究药物治疗结束后，将对患者疾病进行定期的评估，直至患者死亡或撤出知情同意。 治疗结束时，未复发或转移，每12周进行影像学检查，直到疾病转移或复发复发，无需进一步评估肿瘤状态，每3个月随访一次生存状态即可（可电话随访）。 对整个研究期间死亡的患者，应记录死亡日期及死亡前末次影像学检查结果。,整个研究期间