临床药理教学资料 chap5药物的临床研究-15年上.ppt

第五章 药物的临床研究,基础医学院药理教研室 赵万红 ,临 床 药 理 学,药理学的分支，研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程。 “沙利度胺”、“康泰克”、“万络”事件 研究内容：药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物相互作用 职能：新药评价、市场药物再评价、不良反应监测等,教学要求,掌握GCP的概念和意义、新药临床试验的分期及各期的试验目的、试验对象、设计要求 熟悉中国GCP的要点、新药的生物等效性试验与设计 了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、受试者权益的保障、试验方案的内容,药物研发过程,药物研发过程,有关法规,Good Clinical Practice(GCP) 一套有关药物临床试验全过程的标准规定。,目的：保证临床试验科学规范、结果可靠，保证受试者的权益和安全。,历史上存在以人为对象的实验侵犯人的权益问题 二战期间，日、德以中国人、犹太人为试验对象进行细菌和化学试剂毒性试验 上个世纪，美国以人为对象进行放射性核素试验 1947年的纽伦堡规定对人体试验进行规范,一、GCP形成的背景,自愿；对社会有利；充分的动物实验基础；避免给受试者带来不必要的精神和肉体痛苦；禁止可能导致伤残的试验；试验危险度不能超过要解决问题的人道主义意义等。,64年世界医学大会发表赫尔辛基宣言，提出人体试验的基本原则，核心是人体试验预期的科学价值和社会利益不能置于对受试者权益和安全的保障之上 20世纪六七十年代，美国提出知情同意书和伦理委员会 20世纪八十年代，发达国家相继颁布GCP 93年，WHO制定GCP，国际社会普遍接受。,二、GCP在中国的形成和发展,1998年卫生部制定试行GCP 1999年国家药监局正式颁布GCP 2003年再次修订颁布,GCP GLP：药物非临床研究质量管理规范 GMP：药品生产质量管理规范 GSP：药品经营质量管理规范,三、中国GCP的要点,13章70条内容及赫尔辛基宣言和临床试验保存文件两个附录。 （一）试验前的准备与必要条件 立项依据：预期受益程度应大于风险 试验用药：符合GMP要求，并提供临床前研究资料、相关临床研究资料 试验机构的准备：人员、条件、设施 研究者和申办者的协议：试验方案等,研究准备,（二）受试者的权益保障,GCP以赫尔辛基宣言为药物临床试验的伦理基础。 1、知情同意书的意义 体现对受试者人格的尊重及对受试者健康、安全、合法权益的保护,2、知情同意书的内容,试验目的和试验药物的性质 试验的具体内容和方法 预期受益和风险 有自愿参加和退出的权利 试验过程中的知情权益 免费使用受试药和对照药的权益 发生严重不良反应时获及时治疗和补偿的权益 试验中个人隐私受保护的权益,3、伦理委员会的组成和职责,由医药学和非医药学专业人员共同组成。应有伦理学或法律学专业人员参加，不少于5人，男女兼顾。,职责,审核试验方案 审核研究者手册和知情同意书样稿 审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式 审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施 审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证 定期审查试验中受试者的风险程度,（三）药物临床试验方案：P58,研究者和申办者共同商讨制定 双方签字同意，报批 伦理委员会批准后，一般不得随意变动；如确要修改，须重新报伦理委员会审核批准。,（四）研究者的职责,主要研究者（principal investigator, PI）：承担总体设计、具体指导、协调各类人员实施试验 合作研究者（CI）：在PI指导下，完成各项试验 助理研究者（SI）:承担各项技术工作 协调研究者:协调各试验中心研究工作,研究者应具备的条件,有相应专业技术职务和行医资格 熟悉受试药药理毒理特性、有试验要求的专业知识 经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导 熟悉试验内容，严格执行方案 应获得所在医疗机构或主管单位同意，有时间保证,研究者应具备的条件,向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书 有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录 保证完整、准确记录数据，撰写总结报告 有责任接受申办者派遣的监察员的访视和药监部门的检查和视察,（五）申办者和监察员的职责,1、申办者的职责 申办者：负责申请和启动药物临床试验的单位和个人，并承担对该项试验提供经费支持和组织监察等职责,职责,向SFDA递交新药临床试验申请，获批，并取得伦理委员会批准 选择研究者和试验单位 提供临床前研究资料，编制研究者手册 与研究者商定试验方案 提供受试药和对照药，负责建立受试药品的登记、保管和分发管理制度,任命合格监视员，并为研究者所接受 与研究者及时研究不良事件，采取措施保证受试者权益，并报药监卫生部门和其他研究者 向SFDA递交总结报告 对受试者提供保险，承担损害或死亡赔偿,2、监视员的职责,监视员：由申办者任命，负责对新药临床试验过程进行监察的专业技术人员,监察内容,试验前：对侯选试验单位进行调研 试验中：确认知情同意书的获取、受试者的合格率、试验进展情况。对试验全过程进行监察 对研究单位访视结束，及时以书面形式总结监察情况，报告申办者,（六）记录与总结报告,1、临床试验的记录 记录在病历和病例报告表，前者是原始文件。 CRF（病例报告表）的数据不得随意更改。如确因填写错误须更正，要保持原始记录清晰可辩，更正者要签名、时间 向CRF转录实验室检查数据时，要粘贴检验报告复印件,2、病例报告表的设计,一式三份白色、粉红、黄色；患者姓名用代码；保存5年 筛选表 受试者一般资料表 健康评价调查表、疗效评价表、化 验结果记录表、不良事件记录表,严重不良事件记录表 药物发放与回收记录表 试验结束后的评价表 临床试验流程图,3、总结报告基本要点,研究背景资料和研究目的，试验方案 参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因 统计结果与统计分析报告相符 不同组间基本情况的比较 对疗效指标进行统计分析和临床意义分析 安全评价及严重不良事件的详细描述和评价 多中心试验应考虑中心间的差异和影响,4、档案管理,临床试验方案、批准文件、伦理委员会批文、病例记录表、数据统计资料、临床试验分报告、总结报告均要归档保存。,（七）数据管理和统计分析,1、数据管理 目的：把试验数据迅速、完整、准确的纳入报告。数据管理步骤也要记录在案 试验方案分组编码由申办者和研究者分别保存 揭盲条件和程序，处理编码的应急信件 保证数据库的保密性，并有计算机数据库的维护和支持程序,2、统计分析,统计方法要规范 要有生物统计学专业人员参加 统计分析计划 对遗漏、未用或多余的数据予以说明 统计报告内容与总结报告内容相符,数据处理流程,（八）试验用药物的管理,药品包装与标签须符合试验设计要求 专人管理、使用分发记录、回收剩余药品 标明临床试验专用、不得销售 使用、分发等应接受监察者的监督,（九）质量保证,质量保证体系（quality assurance, QA）的组成要点： 1、制定和实施标准操作规程 SOP是对临床试验各工作环节制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。以书面形式确认。,目的,规定各类人员的职责，避免将操作的随 意性带入试验 保障仪器设备符合试验要求 保证数据和结果的准确性,2、质量控制（quality control, QC）,QC是QA系统中采用的具体操作技术和实施行动 主要包括定期实施仪器维护和校准、自查数据记录的准确性和完整性、使用经验证的统计学软件、用可靠的数据输入办法等,3、稽查,由药监部门、申办者委托不直接涉及试验的有关人员对试验相关工作和文件进行系统性检查，评价试验是否按试验方案、SOP及相关法规进行、过程和数据的真实性,4、视察(inspection) 由药监部门对申办者和研究者在试验过程中各自完成任务状况进行的检查 定期视察：对研究机构的定期现场调查 有因视察：针对临床研究或药品注册过程发现的问题或疑点，对有关单位和项目进行现场调查或取证，做出“合格、基本合格、不合格”的判断,SOP是质量保证的基础，质控措施是关键，监察、稽查、视察是保障措施。,（十）多中心临床试验（multi-center trial）,指由多位研究者按同一试验方案在不同临床单位进行的临床试验。 实施过程的要点：九点。（p63-64）,保证相对集中时间内有足够病例 保证病例的代表性,四、实施GCP的意义,使医学伦理原则得到落实，社会进步的标志 强调科学规范，确保数据准确，客观评价药物 强调质量控制和保证系统的作用有利于提高新药研究监督管理水平 缩小我国临床试验水平与发达国家的差距，利于我国新药进入国际市场,四、实施GCP的意义,保证临床试验与发达国家的一致性，利于国际多中心临床试验在我国同期实施 有利于促进临床研究机构组织建设和制度建设，有利于提高对医药人员的临床试验能力培训力度,第2节 药物的临床试验分期,四期某些类别新药可仅进行生物等效性试验。 一、期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价 包括药物耐受性试验与药动学研究 实验对象：健康志愿者,（一）方案制定：首页、简介、研究目的等12项 （二）受试者签署知情同意书 （三）耐受性试验（tolerance test） 试验前检查试验样品是否有药检部门检验报告书，是否经药监部门批准临床试验 受试者事先经健康检查合格，试验前、后均应按要求检查各项生理、生化指标，判定机体对药物的耐受程度。,（1）分组,最小剂量到最大剂量之间分若干组。毒性较小且试验者经验丰富，可少设几个组。如作用强、毒性大，剂距要缩小 剂量由小到大，逐组进行，每组8-12人 不能在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验,（2）确定最小初试剂量,用同类药临床治疗量的1/10 用敏感动物LD50的1/600或最小有效量的1/60 按体表面积计算大动物（狗）最大耐受量的1/5-1/3,（3）确定最大试验剂量,采用同类药临床单次治疗量、长毒引起功能损害剂量的1/10、国外临床研究文献等。 如最大剂量仍无不良反应，试验可结束。 当出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。,（四）药动学研究,单次给药的药动学研究 多次给药的药动学研究 口服制剂应研究食物对吸收的影响 血浆蛋白结合率的研究 如为前体药或主要以代谢方式消除并产生活性代谢物，须进行代谢途径、代谢物结构研究,I期内容,（四）药动学研究,单次和多次给药的药动学研究 选做内容： 血药浓度与效应的相关性 药物相互作用的药动学研究 在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究 特殊人群研究，肝、肾功受损、老年等 个体差异和种族差异,II、III期内容,（五）研究方法与设计,1单次给药的药动学研究 受试对象：男女兼有、18-45岁、体重适中、健康（抗癌药用肿瘤患者） 给药途径与剂量：给药途径与II期临床和批准上市一致；单次给药；据耐受性实验结果和拟推荐临床用量确定低中高三个剂量组,操作：前1日监护室、清淡饮食，次日晨空腹服用，2-4h后清淡饮食，按方案采血样或尿样 样本采集时间点的设计： 血浓测定 静脉给药：C0必须，各时相取3-4点 非血管给药：吸收相、平衡相各3个点，消除相4-6个点，总取样不少于3-5个t 1/2,尿药测定：给药前排空膀胱，药后每2-4h收集尿液，收集时间24-48h。 药动学参数计算：通过描绘药时曲线，数学模拟，以房室模型计算,结果分析与评价,转运特征：线性还是非线性动力学 说明吸收、分布、消除的基本情况：Cpeak、Tpeak、Vd、t1/2、CL等,2多次给药的药动学研究,更有意义 （1）受试对象：同单剂量 （2）给药剂量和次数：据耐受性试验、单次给药药动学结果、II期拟用剂量等确定 （3）操作步骤：监护下给药、统一清淡饮食、给药时间定时,（4）样本采集时间点：估计达稳态后连续测定至少3d的谷浓度，每日空腹给药前采样。确定已达稳态后，在最后一次给药后，采取吸收相、分布相、消除相系列样本。 （5）参数计算：tmax、Cmax、t1/2、CL、Css、AUCss等,（6）结果分析与评价,达到稳态的速率和程度、Cmax、 Cmin、谷峰浓度波动系数，吸收、分布、消除规律是否改变，是否存在蓄积作用,3. 样品分析方法的建立,灵敏度：能测出3-5个半衰期后的血浓或Cmax的1/10-1/20 特异性 精密度 准确度：绝对回收率和相对回收率 标准曲线：相关系数大于0.95 样品稳定性,3. 样品分析方法的建立,方法学质控：用单盲法考察方法的精确可靠性；每次测定时制备标准曲线 新药申报提供的数据 如用色谱法，提供样品色谱图 标准曲线、相关性分析 日间和日内准确度和回收率数据 未知浓度样品质控检查数据,二、期临床试验,随机双盲对照试验，初步评价有效性、安全性，推荐临床给药剂量 （一）主要目的 确定是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值 确定适应证、最佳治疗方案 评价不良反应及危险性并提供防治方法。,（二）试验前的准备工作：10项 （p68) （三）负责单位的条件： SFDA确认的国家药品临床基地 对本专业药物的药理学、临床药理学、临床医学有较好基础和实践经验，并有临床试验设计所需的专业与统计知识,熟悉国内外新药评价与审批要求，能与申办单位一起指定试验方案 掌握新药临床试验的技术，具备设备条件 能组织和指导参加单位按试验方案共同完成试验方案,（四）参加单位的条件：p69 （五）试验设计的原则 “四性”原则： representation replication randomization rationality,c.非劣效性检验：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药,（六）需考虑的问题 1、探索性和确证性试验：前者不能做为证明有效性的正式依据 2、观察指标：主要和次要指标，前者通常1个 3、偏倚的控制：即系统误差。用随机化和盲法进行控制 4、比较的类型,a.优效性检验：显示试验药的治疗效果优于对照药,b.等效性检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义,（七）试验设计,1.对照试验：阳性对照或阴性对照,1）平行对照试验 一个疗程可能治愈的疾病 疗程较长 两种药序贯应用会产生相互作用 有多种治疗药物需要比较时 试验所需病例来源不困难 有足够的研究力量和研究条件,2）交叉对照试验, 药物的疗效短暂 延长总治病周期并不缩小各药效应间的 差别 不会因先后两次或多次疗程而过量 无顺序影响或虽有顺序影响但通过交叉 可平衡,方法： 组间交叉对照 拉丁方设计：比较药物较多时 两次试验之间的间歇期（washout period）要设计合理。,2.随机化设计：分组和试验顺序随机,（1）掷币法与随机表分配法： 适于大样本 只有样本数量足够大，才可能做到例数相等,（2）随机化区组方法： 可做到试验组、对照组病例数相等,3盲法试验,双盲和单盲法，前者最常用。试验药、对照药除编号不同外，外观应完全一样，口服药药味也应相似。 选用阳性对照时，由于不同厂家生产，已上市产品的制剂也不能任意改变，因此，常不能获得外观一致的对照产品。可采用双盲双模拟法解决。,4编盲与盲底保存,编盲：由不参与临床试验人员进行 盲底：一式两份，密封，交临床研究负责单位和药物注册申请人分别保存,5应急信件与紧急揭盲,应急信件：每个编盲号1份 揭盲：紧急情况或患者需抢救时；该编号病例中止试验；记录原因,6安慰剂（placebo） 适用于试验药作用微弱时 （1）安慰剂效应： 不仅能改善主观症状，也能引起客观指标的变化。 有纯安慰剂和不纯安慰剂之分,（2）安慰剂对照的作用,做阴性对照便于在盲法条件评价药物的安全有效性 有阳性对照时、安慰剂对照可监测测试方法的灵敏度 排除精神因素的作用 排除疾病自发变化,（3）适应症,主要用做作用微弱药物的对照、治疗慢性功能性疾患的药物 轻度精神忧郁的治疗 已证实不需用药，如要求用药时 已证明安慰剂有效的慢性病患者，作为间歇期用药,（4）使用注意事项,由经验丰富的医生或临床药理工作者指导 不能用于危、重、急病人 可靠监护受试者 试验人员应经过GCP培训，并掌握随机对照临床试验知识,7病例选择与淘汰标准,（1）选择标准 据专业要求 据统计学要求 获得知情同意书,（2）淘汰标准,据专业要求：患者肝肾功能不全、小儿、孕妇等 据统计学要求：因不良反应淘汰的应做不良反应统计分析,8药效评定标准,四 级 无效：综合评估指标改善不到30% 改善：综合评估指标改善30-50% 进步：综合评估指标改善50-75% 明显进步：综合评估指标改善75%以上,总改善百分数等于各项指标改善百分数相加后求均值 治疗前异常而治疗后无变化或恶化者定为0 治疗前正常而治疗后无变化，不纳入统计 能客观记录的指标要保证检测方法灵敏，结果正确 主观症状尽量设法客观记录 注意客观指标在不同医院的标准化,9病人的依从性,常发生 忘记服药 未严格按要求服药 自觉病情好转，自动减量或停服 对所试药缺乏信心，自己加服其他药物,预防 做好思想工作、加强监督、测定血尿药物浓度等 评定依从性 仔细询问服药情况 检查所剩药品数量，计算依从性 依从性=实际用药量/理论处方量*100% 80-120%为依从性好；小于80%或大于120%为依从性差,10临床试验的病例数估计,（1）统计学要求：公式计算或查表 如： n=P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2- P1)2f(,) P1=标准药估计有效率，P2=试验药预期优于标准药时的有效率,（2）按专业要求 （3）按新药审批要求 创制新药很难估计其有效率。如起效快、作用强，估计所需疗程短，可先通过序贯试验，用少数病例获得有效率，供进一步随机对照试验设计参考。,11.安全性评估,临床不良反应与化验异常两部分。 A型反应：药物过强的作用或与其他药物相互作用所引起。观察、检查和评比的主要对象。 B型反应：称特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，立即向主办单位与药政管理部门报告。 C型反应：常以疾病形式出现，常通过流行病学研究发现。,（1）不适表现：如有，应询问发生时间、严重度、持续时间、采用措施、结局。 分四级：0=无不适；1=轻度不适，未影响日常生活与工作；2=中度不适，影响日常生活与工作；3=重度不适，明显影响生活；4=危及生命。,（2）实验室检查 （3）意外事件：记录，脑血管意外、车祸等 （4）相关性：不良事件与受试药的关系 大多按五级标准评定。 五级标准：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。,（八）统计分析,1、统计分析计划书 生物统计学专业人员起草并与主要研究者商定；第一次揭盲前以文字形式确认，不能再改动 2、统计分析集 定义分析数据集的原则： 使偏倚最小 控制I类错误的增加,意向性分析 全分析集分析 符合方案集分析 安全性数据集分析 3、缺失值及离群值 前者原则上不应有 后者须从医学和统计学两方面判定,分析所有随机化的受试者；难以达到,分析尽可能接近意向性治疗原则的理想受试者；以最少和合理的方法提出受试者,分析“可评价病例样本”，这些受试者对方案更具依从性；排除理由须在盲态审核时阐明,包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者,4、数据变换 目的：满足统计要求 原则：公认常用 5、统计分析方法 6、统计分析报告 由统计学专业人员完成,描述性统计分析 参数估计、可信区间和假设检验 协变量分析,三、III期临床试验,扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性 治疗作用确证阶段 设计原则和要求与II期一致 有足够样本量的随机盲法对照试验（300例）。,四、IV期临床试验,上市后监察（postmarketing surveillance）。申办者自主进行。常与药物不良反应监察、市场药物再评价结合进行。 目的：考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应等。 负责单位必须参加过II、III期研究；协作单位是国家药品临床研究基地或SFDA备案的非基地医疗机构。,主要对象是一些疗效不确切或不良反应较多或有严重反应的市场药物 目的是为淘汰这些药物提供依据,（一）内容,1扩大临床试验：主要针对适应症 2特殊对象的临床试验 3补充临床试验：根据审批时提出 的要求 4不良反应考察,（二）上市后新药不良反应监测,1一般性监测：与疗效观察同时进行 2重点监测：针对已肯定或不能肯定的不 良反应 3个例监督研究：研究药物与药源性疾病的关系 4群体流行病学研究,第3节 药物的生物等效性试验,一、生物利用度的概念 药物吸收入血的程度和速率 三个指标：AUC、Cmax、Tmax 1试验目的：指导制剂生产、合理用药、寻求无效或中毒的原因、评价药物处方设计的合理性,2意义,评价仿制新药的生物等效或不等效 观察食物对药物吸收的影响 观察一种药物对另一种吸收的影响 观察年龄及疾病对药物吸收的影响 评价药物首关效应 观察药物相互作用,3常用测定方法,（1）以血药浓度估算绝对生物利用度 （2）以尿排泄数据估算绝对生物利用度：以尿排总量计算吸收分数 （3）由多剂量给药估算F：稳态时，间隔期间的AUC等于单剂量的AUC （4）由多剂量给药的尿排泄量估算F：稳态时，两次给药间隔的尿药排泄量等于单剂量时的尿排总量,4F评价方法 （1）药动学法：单剂量或多剂量给药法 （2）药理效应法：利用某些药理学指标 一般采用药动学法 5影响F的因素 剂型、生理、食物,二、单剂给药的人体生物利用度试验,注意事项： 1选择健康成年志愿者：一般选男性 2随机交叉试验（双交叉试验） 3标准参比制剂：安全性、有效性应合格 4空腹状态下给予待测试品和标准制剂： 原则上隔夜空腹10h，服药后禁食2h,清楚显示药-时曲线上升和下降相 能据此估算血药峰值浓度 能据此计算时间段为3-5个T1/2的AUC 取样10-15次，吸收及分布相各2-3次，消除相4-10次。如用尿药排泄，频度必须足以估算活性