抗动脉粥样硬化药.ppt

第二十二章 抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌症 21%,心血管疾病 50%,糖尿病 3%,疟疾 2%,慢性呼吸道疾病 11%,结核病 8%,中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的50%）,第一节 概 述 一. 动脉粥样硬化（AS）: 1.AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。 AS的病变累及 主动脉、冠状动脉、脑动脉等大中动脉，是冠心病和脑卒中的原始病因。 AS常见的发病原因 高血脂、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、免疫、神经体液调节异常等。 高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。,2.动脉粥样硬化（AS）的进展非常缓慢； AS的开始（植根）于青少年病变发展在中年病情发生在晚年；,二. 血脂的概述: 1.血脂是血浆或血清中所含的脂类; 2.包括: (1).胆固醇 胆固醇酯 总胆固醇 (Ch) 游离胆固醇 (TC) (2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油 (3).磷脂(PL) (4).游离脂肪酸(FFA),3. 血脂的转运: (1).血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP）才能溶于血浆，并进行转运和代谢； (2). 脂蛋白分为CM、VLDL、IDL、LDL、HDL; 利用超速离心法，脂蛋白LP可分为： (a).乳糜微粒（CM）； (b).极低密度脂蛋白（VLDL）； (c).中间密度脂蛋白（IDL）； (d).低密度脂蛋白（LDL）； (e).高密度脂蛋白（HDL）。 (3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高,5. 意义: 血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合形成脂蛋白； 当代谢发生紊乱脂蛋白比例失调则发生高脂蛋白血症; 但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的； 有的脂蛋白升高促进、加重AS的； 有的脂蛋白升高起降低血脂作用抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL） ； 现在，将降血脂药更名为调血脂药；,概述,高脂血症分型,分型 脂蛋白变化 脂质变化 CM TC TG a LDL TC b VLDL LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM VLDL TC TG,总之： 凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）降低的药物; 使HDL、apoA升高的药物； 均有抗动脉粥样硬化（AS）作用。,抗动脉粥样硬化药 调血脂药； 抗氧化极药； 多烯脂肪酸类药； 保护血管内皮药。,第一节 调血脂药物: 一 . 主要降低TC、LDL的药物 Ch (胆固醇)分为 ： 胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇); 主要药物： 他汀类； 胆汁酸结合树脂（胆汁酸鳌合剂）,(一). 他汀类: - HMG-CoA还原酶抑制剂： 羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA). 常用药物: 70年代：美伐他汀; 80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;,2.作用机制: (1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰) -CoA还原酶是肝细胞合成Ch (胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch (胆固醇)合成的关键; (2). 他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使内源性Ch (胆固醇)合成减少;抑制HMGCoA还原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA还原酶,MVA,Ch合成,他汀类,（）,血浆Ch,细胞表面LDL受体数量和活性,血LDL和TC,升高HDL,羟甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,【药理作用】 1.调(降)血脂作用: Ch 合成减少 降低血浆Ch浓度; 2.改善血管内皮功能等。,【临床应用】 调血脂:是临床常用,有效的药物之一. 为目前主要用于高胆固醇血症; 不良反应: 轻,胃肠道、肌痛等，横纹肌溶解症,(二) 胆汁酸结合树脂 （胆汁酸鳌合剂） 考来烯胺（消胆胺）,考来替泊（降胆宁）; 特点:为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。 主要药物： 共同机制： 与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch， 降低血浆TC、LDL-C。,临床应用： 主要用于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血症（以LDL、Ch增多为主）；,不良反应： (1).由于应用剂量较大消化道反应： 例：考来烯胺(消胆胺)有特殊的臭味和一定的刺激性腹胀、便秘、食欲等。 (2).影响脂溶性维生素吸收; 脂溶性维生素：A、D、K （K1、K2）、E等。,二. 主要降低TG类： (一).贝特类: 苯氧芳酸衍生物. 药物：氯贝丁脂（安妥明）, 吉非贝齐、苯扎贝特、 非诺贝特、环丙贝特等; 【药理作用】 1. 降低血浆 TG、VLDL、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗血栓等,【临床应用】 本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于b、型高血脂症。尤其对家族性型高血脂症效果更好。 【不良反应】 苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。,(二) 烟酸 nicotinic acid 特点: 1. 为水溶性B族维生素; 2. 机制：降低TG,【临床应用】 广谱调血脂药: (1).对多种高脂血症有效（b、最好）； (2).主要用于混合型高脂血症、高TG 血症、 低HDL血症； 【不良反应】 1.用药初期，皮肤潮红、瘙痒； 2.胃黏膜刺激重溃疡病慎用,饭后服; 3.长期应用，可致皮肤干燥，色素沉着。4.肝功能异常；可使血糖糖尿病慎用。,第二节 抗氧化剂 一.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强调血脂作用; (1) 抗氧化作用较强: 普罗布考(丙丁酚)被氧化为普罗布考自由基阻断脂质过氧化减少脂质过氧化物的产生减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程; (2) 调血脂作用较弱: 抑制HMGCoA还原酶，使TC、LDL ,二.临床应用 主要用于各型高胆固醇（Ch）血症; 与他汀类(洛伐他汀等)合用可增强其调血脂作用(协同作用); 【不良反应】少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。,第四节 保护血管内皮药,主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL和升高HDL的作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、硫酸乙酰肝素、硫