医学免疫学教学课件汇编-11免疫调节.ppt

免疫调节,免疫调节,机体为了对付数量大且能迅速繁殖的外来病原体，因此具有一个快速和强大的特异性免疫应答。免疫应答可以导致机体稳定状态的偏移。免疫系统具有强而有效的内部调节能力，以恢复机体的内环境稳定。免疫调节包括正向和负向调节。涉及免疫应答的整个过程，体现在分子、细胞、整体乃至群体等不同水平上。免疫调节的失误，可能导致免疫应答应答的异常，最终导致自身免疫病、超敏反应、持续感染和肿瘤等疾病的发生。,第一节,抗原、抗体和补体成分的调节,一、抗原对免疫应答的的调节和抗原竞争,抗原的分解、中和及清除，直接制约特异性免疫应答的强度.即随着抗原浓度的减少及消失，相应免疫应答的总体幅度逐渐下降.结构相似的抗原具有相互干扰特异性抗体应答的能力.如果要抑制或削弱针对某一抗原的特异性抗体应答,可以采用一个结构相似的抗原分子与之竞争。,一、抗原对免疫应答的的调节和抗原竞争,T细胞不识别完整的抗原分子,T细胞识别的是由MHC分子提呈的抗原肽。如果能合成一些和天然抗原肽结构相似的肽段，这些肽段能和MHC分子结合但不能被T细胞识别，同样可去除或削弱特定T细胞介导的免疫应答，其原理也是抗原竞争。,图13.01 抗原对免疫应答的调节,二、抗体和抗原抗体复合物对抗体产生的调节,抗体本身对特异性免疫应答具有负反馈调节功能。这一负反馈，首先是因为抗体数量增加后,加速了抗原的清除，从而降低了抗原浓度。同时，大量产生的抗体分子(Ab1)能诱发出抗独特型抗体(Ab2)。这些Ab2分子的抗原结合部位, 识别并结合B细胞抗原受体BCR分子的V区，其Fc段则和B细胞表面的Fc受体（FcgR-B）结合，由后者引发抑制性信号，终止B细胞的分化和进一步分泌抗体。抗原抗体复合物也有此作用。,三、补体对B细胞激活的调节,补体成分通过和细胞表面的补体受体结合而调节免疫应答。由于滤泡树突状细胞（FDC）大量表达C3b受体，因而能捕捉C3b-Ag-Ab复合分子，使之表达于FDC表面，起着持续活化B细胞的作用。B细胞表面的CD21分子即为辅助受体，配体是补体成分C3d及C3dg等。C3d可以和抗原分子发生共价结合，当抗原-C3d复合物分别和BCR及CD21交联，CD21通过另一辅助受体CD19分子活化胞内的蛋白酪氨酸激酶，促使B细胞激活。,第二节,信号转导和分子水平的免疫调节,一、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节,蛋白质的磷酸化和脱磷酸化： 激酶和磷酸酶 Src家族蛋白激酶和受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化,一、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节,磷酸化酪氨酸通过SH2招募游离的PTK和PTP,二、抑制性受体和信号转导的负反馈调节,免疫细胞表达两类功能相反的受体：激活性受体和抑制性受体,二、抑制性受体和信号转导的负反馈调节,各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义 T细胞：CTLA-4 抗肿瘤、器官移植和自身免疫病防治 B细胞：FcRIIB 自身免疫病 杀伤细胞(NK,CTL): KIR 和 CD94/NKG2A 保护胎儿在分娩前不被母体排斥 （生理状态） 病毒感染细胞免疫逃逸（病理状态） 肥大细胞：FcRIIB 和肥大细胞激活性受体FcRI交联，发挥负向调节作用,第三节,细胞和细胞克隆水平的免疫调节,一、T细胞亚群及其相互作用,CD4+T细胞和CD8+T细胞 Th1和Th2细胞的极化及细胞因子的参与 Th1和Th2极化格局的逆转及其临床意义 （麻风病）,调节性T细胞 近40年来，T细胞群中的一类具有免疫抑制作用的亚群逐步被发现，被命名为调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）。,CD4-CD8 -,CD4-CD8 -,CD4+CD8 +,CD8 +,CD4+,外周,外周,外周,Th1,Th2,CD4+CD25 +,外周,T细胞及其亚群,调节性T细胞的发现,1969 年Nishizuka 和Sakakura报道将小鼠在出生后第3 天切除胸腺会导致发生多种自身免疫性疾病，如胃炎、卵巢炎、睾丸炎、胰腺炎。 1995 年Sakaguchi 等人发现,未经免疫的(naive) 小鼠外周CD4 + T 细胞中约10 %表达CD25 分子( IL-2 受体链) 。将除去了CD25 + 细胞的CD4 单阳性T 细胞转移给T 细胞缺陷的小鼠,能导致宿主产生各种器官特异性自身免疫病,而将CD4+ CD25+ T细胞和CD4 单阳性T 细胞共同过继转移,则能防止自身免疫病的发生。 大量的动物和人类实验均证实了这类特殊的T细胞的存在，说明人体可以通过主动产生抑制性T细胞的方式调节对自身和外来抗原的免疫应答，维持内环境的稳定。 调节性T细胞具有免疫应答能力低下和免疫抑制两大特性。前者指调节性T细胞本身对刺激原无应答或增生低下，不分泌IL-2；后者指调节性T细胞可抑制正常CD4 + 和CD8 + T 细胞的活化和增殖。,调节性T细胞细胞标志,根据细胞表型报道的亚群主要有CD4 + CD25 + 调节性T细胞 、CD4 + CD25 + CD62L + 调节性T细胞 、CD4 + CD25 + CD45RBlow 调节性T细胞 、CD4 + CD25 + CD122 + 调节性T细胞 、CD4 + CD25 + CD103 + 调节性T细胞 、CD4 + CD152 + 调节性T细胞 、CD4 + CD103 + 调节性T细胞 、CD4 + 调节性T细胞 、CD8 +调节性T细胞 、NKT、T 细胞等。 CD25：是白细胞介素( IL)-2 受体链，是调节性T细胞的特征性标志。活化的T 细胞也有低水平CD25表达。 CTLA-4（杀伤性T淋巴细胞相关抗原4）：是调节性T细胞 细胞表面重要的负调控信号，天然CD4 + CD25 + 调节性T细胞及适应性CD4 + CD25 + 调节性T细胞的活化均与CTLA-4 有关。CTLA-4与APC表面的CD80/CD86结合，介导调节性T细胞的免疫抑制作用。,调节性T细胞细胞标志,Foxp3 (叉状头/翼状螺旋转录因子 forkhead/ winged helix transcription factor )：Foxp3仅特异地表达于CD4+CD25+T细胞中，且不受T细胞活化状态的影响。人类和小鼠实验均表明，正常CD4+CD25-T细胞，经刺激或基因工程使其表达Foxp3，就可获得类似于天然调节性T细胞的免疫抑制活性。而阻断Foxp3表达后，CD25、CTLA-4、GITR（糖皮质激素诱导的TNF受体，又称TNFR18）等特征性表面分子表达下调，调节功能明显降低。这表明Foxp3是调节性T细胞获得免疫抑制活性必需的，是调节性T细胞细胞的特异性标志。最近发现在部分CD4+CD25-T细胞和CD8+CD25+T细胞中也可检测到低水平Foxp3，这些细胞也具有调节活性。,调节性T细胞的分类,调节性T细胞细胞分为天然调节性T细胞 (naturally occurring 调节性T细胞) 和适应性调节性T细胞（adaptive 调节性T细胞）两大类。 天然调节性T细胞 在胸腺中发育成熟后到达外周，具有抗原特异性，可长期存活，主要在抑制自身免疫反应中发挥作用。它们特征性高表达CD25。 研究表明，这些T细胞逃脱了胸腺的阴性选择，胸腺髓质细胞表达MHC类分子对调节性T细胞发育至关重要，可能只有对自身抗原/MHC具有中等偏强亲和力的TCR胸腺细胞能够被部分活化并发育为CD4+ CD25+ 调节性T细胞。 适应性调节性T细胞 由外周淋巴组织中成熟T细胞经接触抗原信号诱导产生，也可以由天然调节性T细胞在特定条件下转化而来，在微生物感染、肿瘤免疫、自身免疫和移植免疫中发挥作用。它们表达CD25的水平不定，主要取决于疾病的种类以及产生调节作用的部位。其中研究较多的亚型包括：Tr1 细胞、Th3细胞。它们都是外周淋巴组织在一定条件下经反复抗原刺激产生的。Tr1以高分泌IL-10为特点，Th3则可分泌大量TGF-。它们在肠道中含量丰富，因此在口服免疫耐受中发挥重要作用。,调节性T细胞的来源及其对抗原信号的识别,天然调节性T细胞 在胸腺中发育成熟后到达外周，具有抗原特异性，可长期存活，主要在抑制自身免疫反应中发挥作用。它们特征性高表达CD25。 研究表明，这些T细胞逃脱了胸腺的阴性选择，胸腺髓质细胞表达MHC类分子对调节性T细胞发育至关重要，可能只有对自身抗原/MHC具有中等偏强亲和力的TCR胸腺细胞能够被部分活化并发育为CD4+ CD25+ 调节性T细胞。,调节性T细胞的功能,目前研究认为调节性T细胞细胞主要通过分泌细胞因子和细胞间直接作用两种方式发挥免疫调节功能。 细胞因子作用：CD4+CD25+调节性T细胞细胞可分泌大量IL-4、IL-10、TGF-，Tr1和Th3则分别分泌高水平IL-10和TGF-。体内动物实验表明调节性T细胞 细胞是通过分泌这些抑制性细胞因子而发挥作用的。给予IL-10、TGF-中和性抗体可削弱调节性T细胞负性调控作用。 细胞接触作用：与体内实验不同，体外研究显示细胞间接触而非细胞因子发挥重要作用，因为抗IL-10 和抗TGF-的抗体不能阻断CD4+ CD25+ T细胞的抑制作用。同时TGF-表达于调节性T细胞细胞表面，也可以细胞接触方式参与免疫调节。另外不少实验表明CD4+CD25+T细胞表面分子CTLA-4、GITR在介导免疫抑制效应中发挥重要作用。 在机体内这两种作用方式有可能同时存在，有人认为，天然调节性T细胞细胞主要以细胞接触方式发挥作用，而适应性调节性T细胞则更多的依赖细胞因子。,T细胞产生免疫应答需要抗原信号和共刺激信号，而调节性T细胞可以通过CTLA-4分子的功能调控免疫应答的过程,Adhesion,Costimulatory molecules in specific immune response,LFA-1/ICAM-1 CD-2/LFA-3,LFA-1/ICAM-1 LFA-3,TCR,Ag-MHC,CD40L,CD40,B7-1,CD28,B7-2,CTLA-4,Ag recognition,ICOS,OX40 (CD4),OX40L,4-1BB(CD8),4-1BBL,B7RP-1,CD95L,CD95,PD-1,PDL1 /PDL2,(),(),(),调节性T细胞对免疫的调节作用,二、独特型网络和免疫调节,抗独特型抗体和独特型网络 应用独特型网络进行免疫干预,三、凋亡对免疫应答的负反馈调节,Fas 和FasL AICD 半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡 激活诱发的细胞死亡（AICD）及其临床意义（SLE）,第四节,整体和群体水平的免疫调节,一、神经-内分泌-免疫网络的调节,神经内分泌因子影响免疫应答 免疫细胞带有能接受各种激素信号的受体，其中皮质类固醇和雄激素等内分泌因子下调免疫反应；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。 抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统,二、群体水平的免疫调节,MHC多态性和群体水平的免疫调节 B53与疟疾 SARS的易感性是否与黄种人的基因有关？ 群体水平的免疫调节增强群体的应变能力 BCR/TCR受体库多样性所提供的调节，得益者是整个个体，而不是细胞克隆。相比之下，群体水平的调节，得益者是整个物种，而不是个体，因为MHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体，此一时,这一部分个体生存力强，彼一时,那一部分个体适应性好，其总体效应,是在群体水平赋於物种极大的应变能力。 BCR/TCR repertoire （受体库）,小结,特异性抗体的产生受到抗原浓度、抗抗体和免疫复合物的反馈性调节；和抗原结合的补体成分，可藉助补体受体参与B细胞的激活。T、B淋巴细胞、NK细胞和肥大细胞皆表达功能相反的激活性受体和抑制性受体，发挥负反馈调节作用。T细胞活化之后，在不同细胞因子作用下，分化而成的Th1和Th2亚群，以其分泌的细胞因子调节两亚群的极化格局，制约疾病的发生和发展。由抗原-抗体-抗抗体等构成的独特型网络，将特异性免疫应答强度处于严格的控制之下。由此发展起