新药的临床研究.ppt

刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,第一节 新药临床研究的目的和意义,新药的临床研究是指新药的临床疗效和安全性评价、包括新药各期临床试验，根据研究结果对新药在人体内的安全有效性作出评价，以作出能否上市的结论。所以，临床研究是新药评价的关键。 新药临床研究的目的是通过人体试验，找到某些安全有效药物，以用于人体作为诊断、预防或治疗疾病的工具。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,新药临床研究的目的和意义,临床研究是新药研究的关键阶段，是新药评价不可缺少的重要组成部分，是药监部门批准新药的主要依据。 新药的临床研究还是寻找、发现和评价新药的重要途径之一 新药的临床研究是临床药理学的主要内容之一,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,第二节 新药临床研究的准备和条件,临床研究的依据 研究资格的认可 临床药理基地 负责临床试验的研究者 符合伦理道德 掌据有关资料 试验方案完整 药品供应和管理规定,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,临床研究的依据,中华人民共和国药品管理法 药品注册管理办法 必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。临床试验的方案要完整，选择临床试验方法必须符合科学和伦理标准,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,研究资格的认可,临床药理基地必须具备的条件 (1)所在单位领导重视，对新药临床药理研究与评价有正确认识，愿为我国新药研究开发、评价管理且推动临床药理与治疗学发展而做出贡献。 (2)已具备一支基本符合要求的药品研究队伍。 (3)对特定的某类药物及所治疗的主要疾病的评价具有学术界承认的专业水平。 (4)有相应的专业实体机构和开展临床药理研究的实验室基本条件。 (5)有一个2040张床位的专科病房和相应的救护措施及期临床受试者的生活休息场所，并能保证有10张以上床位用于治疗本类新药研究与评价所需的病人。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,研究资格的认可,负责临床试验的研究者应具备的条件 在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。 具有试验方案中所要求的专业知识和经验。 对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。 熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。 有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。 熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律、法规和道德规范。 除以上研究单位和研究人员的资格认可外，临床研究单位和负责人在研究的全过程中要接受监查员(monitor)的定期访视、主管部门的不定期稽查和视察，以确保临床研究的质量。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,符合伦理道德,1赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南中所规定的道德原则，即公正、尊重人、力求使受试者受益和避免伤害。 2建立伦理委员会 3知情同意,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,掌据有关资料,进行临床试验前，申办者必须提供该试验用药的临床前全部研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。 这里主要是指新药研究阶段性成果转让时，研究单位或个人必须将临床前研究成果或资料转让给药厂或企业，然后，由药厂或企业组织有关专家进行讨论和咨询、以避免出现不必要的损失。 所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求， 提供该试验用药品已完成的和其他地区正在进行的与临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验用药品可用于临床研究，为其安全性和临床应用的可能性提供充分依据。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,试验方案完整,(1)临床试验的题目和立题理由。 (2)试验的目的和目标 (3)进行试验的场所，申办者的姓名和地址，试验研究者的姓名、资格和地址。 (4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心试验等。 (5)受试者的人选标准和排除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。 (6)根据统计学方法计算要达到试验预期目的所需的病例数。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,试验方案完整,(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验用药品和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关联合用药的规定。 (8)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。 (9)试验用药(包括安慰剂、对照药)的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。 (10)临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。 (11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。 (12)规定的疗效评定标准，包括评定疗效的方法、观察时间、记录与分析。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,试验方案完整,(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。 (14)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间。 (15)试验密码的建立和保存，紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。 (16)评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据。 (17)数据处理与记录存档的规定。 (18)临床试验的质量控制与质量保证。 (19)临床试验顶期的进度和完成日期。 (20)试验结束后的医疗措施。 (21)各方承担的职责和论文发表等规定。 (22)参考文献。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,药品供应和管理规定,试验用药品不得在市场上经销：试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息。临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程须由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,第三节 新药临床研究的内容和要求,新药的临床试验分为、期。 期临床试验(phase clinical trial)：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制订给药方案提供依据。 期临床试验(phase clinical trial)：随机双盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 期临床试验(phase clinical trial)：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价受试药物的有效性、安全性。 期临床试验(phase clinical trial)：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应),刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,期临床试验内容和要求,期临床试验是新药进入人体试验的初始期。 主要研究人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学。 目的是确定人用剂量的安全范围，制订合理的用药方案，为新药进入期临床试验作准备。 受试者通常为健康志愿者，必要时可选择病人，如抗癌药、免疫抑制剂等不宜在健康人体进行试验的新药。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,期临床试验的内容和要求,期临床试验的目的是确定试验药品是否具有治疗或预防作用；通过与对照药品比较，对其有效性和安全性作出初步评价；确定试验药品的适应证及最佳治疗方案，包括治疗剂量、给药途径、给药方式，每日给药次数、疗程等；考察试验药品的不良反应及其危险性，提供治疗和预防疾病的方案；对于有多种药理作用的试验药品，往往要确定多种适应证。因此，在期临床试验中要求组织不同的专业，多个中心、多次试验才能完成，但在每一次随机对照试验中，要限定试验的目的，一般只确定12个主要问题。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,期临床试验的内容和要求,期临床试验为扩大的中心临床试验。 目的是在较大范围内进行试验药品的临床研究。要求增加临床试验的病例数，试验组300例，对照组100150例。同时为了加快临床试验的进度，常把参加临床研究的单位数增加到3个以上，并根据期临床试验结果，对原设计方案作适当的调整，以准确地反映试验药物的疗效和不良反应，从而更好地评价该药品的临床应用价值。此阶段各项要求与期临床试验基本相似，但一般无须用双盲法。 试验单位不得少于3个每个中心的病例数不得少于20例。对常见病多发病症所需病例数一般不少于300例，其中主要病症不少于100例。对于恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需的病例数可根据具体情况而定。避孕药要求完成不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期的开放试验。保胎药和影响胎儿及子代发育的新药，应对婴儿进行全面观察。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,期临床试验的内容和要求,期临床试验又称上市后监察(postmarketing surveillance)。 新药得到药监部门批准后进行试生产，即应进行期临床试验。 本期试验的目的是在新药上市后临床广泛应用的最初一段时间内，对新药的疗效、适应证、不良反应、合理治疗方案等做进一步扩大临床试验，以期进一步考察新药的安全性和有效性，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新药的疗效。 期临床试验是对、期临床试验的补充与完善。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,新药的生物等效性试验,新药生物等效性试验包括生物利用度比较试验和随机对照试验。 生物利用度(bioavailability)是指制剂中的药物吸收进入体循环的速度与程度。通常以血药浓度时间曲线下面积(AUC)计算吸收程度，用血药浓度的峰值(Cmax)与达到峰浓度的时间(Tmax)来表示吸收速度，Cmax还与药物的疗效及毒性水平有关。 生物等效性(bioequivalence)是指一种药物的不同制剂在相似的试验条件下给以相同的剂量，其吸收速度与程度无显著性差异。可以预测，向一个体应用等剂量的具有生物等效性药物的不同制剂，可获得相似的药时曲线，并产生基本相同的临床效应，即治疗等效(therapeutic equivalence)。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,生物等效性试验常用于下列两种情况：当某种药物专利期过期后，制药企业生产的仿制品应与原制品比较；新开发的剂型与原剂型比较，是否具有等价的疗效和安全性。生物等效性试验的受试者应选择健康成年男性1824人，体检心、肝、肾等功能正常，受试前2周未用过其他药物。用药前空腹10 h，试验期间统一饮食。原则上都应采取随机交叉试验设汁。对一般普通制剂采用单次给药剂量即可，受试制剂和参比制剂(与受试制剂原则上应是同一物质)用药剂量最好相等，一般应与临床剂量相一致。给药后不向时间采样，进行药动学参数测定，对AUC、Cmax和Tmax进行等效性检验。若受试制剂参数AUC的90可信限落在参比制剂80一125范围内，则应认为等效。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,新药不良反应监测,新药不良反应监测是临床药理研究的重要内容，是对新药临床毒理学进行评价。虽然在期临床试验中对新药的不良反应作了重点考察，但药物的不良反应有的可能潜伏期较长，需要长时间的观察才能得出肯定的结论。 新药的不良反应监测不仅仅在临床试验中而且应贯穿在该药今后的长期使用中。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,药物不良反应主要分为A型和B型两类。 A型不良反应主要是由于药物的药理作用过强引起，其特点是可以预测的一种异常反应，通常与剂量有关，而且发病率较高，但死亡率低。B型不良反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，发病率较低，但死亡率高。A型不良反应的发病机制主要涉及到药代动力学特征的改变(如吸收、分布、代谢、排泄的改变)和靶器官敏感性增强两方面，如法华林引起山血过多地高辛中毒、异烟肼引起多发性神经炎等，这些都属于A型不良反应。B型不良反应的发病机制包括药物的异常性和机体的异常性两种情况。如青霉素、链霉素、生物制剂等引起的过敏反应都属于B型不良反应。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,药物代谢、药物相互作用及机制研究,新药临床药理研究主要是按照新药审批办法进行临床试验和生物等效性试验，但不排除在有条件的情况下对新药的体内代谢、作用机制及药物相互作用等进行深入的研究，从而加深对药物作用规律的认识，发现作用特点，探索作用机制，指导临床合理使用。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,第四节 新药临床研究的原则和统计设计方法,一、新药临床研究的原则 1伦理道德原则 新药临床研究是在人体中进行的有效性和安全性评价，为了保证试验中受试者的安全和利益，新药的临床试验必须符合伦理道德原则： （1）志愿原则：（2）有利原则： (3)补偿原则 2. 临床研究的“四性”原则 临床研究要求研究者和有关人员要有严谨的科学态度，临床试验的各个步骤要符合“4Rs”原则，即代表性(representativeness)、重复性(replication)、随机性(randomization)、合理性(rationality)。 (1)代表性： (2)重复性： (3)随机性： (4)合理性：,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,二、新药临床研究曲线：设计方法,1对照临床试验 在新药的临床评价中要确定治疗效果是否由试验药物引起，就必须设立对照组，有对照才有鉴别。我国新药审批办法中规定期临床试验要设置l00例左右的对照组。通常用于临床试验的对照试验大致有以下几种。 (1)历史对照(historical control)：(2)自身对照(self control) (3)配对对照(paired control) (4)空白对照(no-treatment control) (5)安慰剂对照(placebo control) (6)阳性药物对照(positive control) (7)平行对照(parallel control) (8)交叉对照(crossover concrol),刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,2、双盲临床试验,双盲临床试验(double blind clinical trial)是指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员及统计分析人员都不知道治疗分配程序。即不知道哪一个病例分入哪一个组别。单盲的临床试验是指受试者不知道治疗分配程序的临床试验。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,3、多中心临床试验,多中心临床试验(multicentre clinical trials)是指由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,三、临床研究的统计分析与数据处理,在临床试验的统计结果的表达及分析过程中，都必须采用规范的统计学分析方法并应贯彻于临床试验始终。 各阶段均须有熟悉生物统计学的人员参与。 临床试验方案中要写明统计学处理方法，此后任何变动必须在临床试验总结报告中述明并说明其理由。 若需作中期分析，应说明理由及程序。 统计分析结果应着重表达临床意义，对治疗作用的评价应将可信限与显著性检验的结果一并考虑。对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。,刘 晓,徐州医学院药学系药学教研室,第五节 新药临床研究结果的评估及存在的主要的问题,临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性。随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及剔除理由。用文字及图、表、试验参数和P值表达各治疗组的有效性和安全性。计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异进行统计检验。多中心试验中评价疗