从公共健康的角度看药品专利审查

从公共健康的角度看待药品专利审查 本文是为WHO, ICTSD and UNCTAD准备的工作底稿。出版时没有附件。作者：Carlos M. CorreaBuenos Aires大学于群译、赵军校 译校者单位：国家知识产权局。引言药品专利是专利体系中的主要组成部分之一。虽然每年被核准的新化合物数量很少且有减少的趋势，但是针对已有产品的衍生物、制造工艺或者已知药品的第二用途仍然有上千件的专利申请。由于专利享有对授权产品的生产、销售及其使用的排他性权利，专利权人可以利用专利来抑制竞争，从而能够制定比存在竞争产品时更高的价格。这将有利于鼓励人们投资新产品、新工艺的研发，专利体系也因此而存在 关于专利体系的功能，请参见Commission on Intellectual Property Rights, Innovation and Public Health, Public Health, Innovation and Intellectual Property Rights, World Health Organization (网址是 ) 2006 (以下简称 CIPIH)。正是由于专利对于竞争和药品价格的实质性影响，药品专利的审查和授权标准就不再仅仅与专利和工业政策相关，还极大地影响着公共健康政策的实施。政策制定者和专利审查员应当清楚，专利的授权决定（没有相反证据的情况下，专利通常被推定有效）将直接影响到专利授权国人民的健康与生存。本文的目的就是要提供一套用于审查药品专利中某些通用类型权利要求书的指导意见。本文回应了日益增多的有关药品专利的评论 参见，例如： Federal Trade Commission (FTC) (2003) ; Jaffe and Lerner (2004); Correa, (2001a)。，当下的药品专利主要集中于对已知药品或工艺的细微甚至是显而易见的改变（例如，对药品已知分子的结构式、盐、脂、醚、异构体等作出的改变，两种已知药物的组合等等），但是具有药物用途的新化合物却很少，甚至有下降的趋势 自上世纪90年代中期开始，美国食品药品管理局批准的新分子体（NMEs）数量急剧下降（从1996年的53个下降至2002年的17个），参见CDER, NDAs approved in calendar years 1990-2004 by therapeutic potential and chemical type. United States Food and Drug Administration, 22 March 2005 (/cder/rdmt/pstable.htm, accessed 14 November 2005)。虽然这些专利的保护力度可能很弱，甚至经过严格地审查会被无效，但是在很多情况下，这些专利仍然能够有效地阻止竞争，从而减少药品的供给。认识到药品后续创新在某些实例 CIPIH, p. 17.然而，在某些情况下，专利可以阻碍后续的创新，特别是在上游科技被授予专利权之后，例如，参见Commission on Intellectual Property Rights (2002); Sampath (2005), p.29。中的重要性之后，本指导意见的宗旨在于提高专利局、公共健康和药品管理局以及社会团体在合法条件下评估并采取必要措施的能力，防止专利申请或专利权涵盖不应获得专利独占权的主题，从而保护公众健康。本文最终希望通过重点关注经常作出不当决定的领域，以辅助国家专利局的工作，包括那些具有重要经济影响力的国家专利局。推翻不当决定的复杂性和费用问题通常会对受害者形成不可逾越的障碍。因此，本指导意见的目的在于通过合理适用授权标准深入地分析药品专利。首先，本文简要地讨论了TRIPS协议下WTO成员国应当允许的评价发明新颖性和创造性的标准范围。其次，本文提供了医药产品不同类别专利权利要求书的实例、某些专利局的审查说明以及对各类权利要求书的建议审查标准。该建议标准推荐了国家层面用于评估和审查医药专利时与公共健康相关的指导意见部分。本文的总建议应当按照国家法律对具体案例做进一步分析细化，并做必要的删减，特别是在“发明”的概念以及可专利性标准等方面。最后，本文还提出了一些将公共健康相关内容整合进医药专利的审查和复审程序中的机制。众所周知，这些议题的处理十分复杂，正如本文所列举的某些参考资料所指出的那样，其中的任何一个都需要十分详尽的操作规程。这超出了本文所能够涉及的范围，本文仅打算就相关领域的可专利性作个评述，并提出一些可能的解决方法 本文不涉及涉及生物科技发明相关的医药专利的可专利性，例如人类蛋白或基因的相关议题。本文所建议的指导意见不打算为专利申请设定新的授权条件，而是在适用普通新颖性、创造性以及实用性条件的基础上，就医药方面的创新作一些特别的考虑。1、可专利性定义以及披露标准“发明”的普通含义是指以新技术知识所表现出来的智力活动成果。发明就是“通过思考去创造、去产生（新方法、新器具等等）” 牛津简明字典，1989，p.527.。这一含义还说明了创造与单纯发现之间的区别，以及更概括地说明了发明与不具备创造性的主题之间的区别 大多数专利法作出了这种区别。例如欧洲专利公约第52条第2款规定：“下述不应视为第一款发明的含义：（a）发现、科学理论以及数学方法；（b）美学创造；（c）智力活动、做游戏、做生意的规则、方法和方案，计算机程序；（d）信息显示。”。世界上的大多数专利法都没有定义什么是发明。与其说这是一个缺陷，不如说是专利法前瞻性地为了适应科技的发展所留下的余地 参见，例如，Burnier (1981), p. 22.。极个别地，某些专利法中包含了对“发明”的定义。例如，墨西哥专利法将发明定义为“为了人类的利益以及为了满足其实际需求，人所作出的所有改变自然存在的物质和能量的创造”（法第15条）阿根廷专利法有类似的定义（法第4条（a）。中国台北的法律将其定义为“利用了自然规律的技术方面的高水平创造（法第19条）。这些定义都试图说明发明是基于创新，而不是对已有东西的发现。在某些解释中，能够解决问题的发现也是可专利的 例如，欧洲专利公约在对可专利性发现的排除作解释时就有类似的说明。参见，例如，Cook (2002), p. 179.。事实上，每个国家所采用的发明的定义都是明显不同的。TRIPS协议似乎也没有试图协调这些不同。协议第27.1的用语表明缔约方在其法律体系内有充分的空间按照自己的意愿对“发明”作出解释 参见，Straus (1996), p. 187，仅需满足维也纳条约法公约对条约解释的规定 参见公约第31和32条。该公约所确定的解释方法已经广泛的应用于对GATT/WTO的解释当中，其中包括对TRIPS协议的解释。参见，例如，Frankel (2006).。缔约方可以要求符合发明的定义是授予专利权的前提 UK和欧洲专利局就是这样规定的。参见，例如，Bently and Sherman (2001), p. 370-371.。无论发明如何定义，重要的是专利应当对现有技术作出非显而易见的技术贡献，以及用技术方法解决技术问题。按照上述规则的解释方法，TRIPS协议还允许WTO缔约方制定自己的专利授权标准。协议27.1规定，专利“.任何发明，不论产品还是方法，只要是新颖性的、包含创造性，并且能在产业上应用的，都可以获得专利权”，但并没有对如何适用这些标准给出详细的方法。协议27.1的规定允许缔约方对可专利性规定不同的标准。对这些标准的定义中包含了制定专利政策的基本原则，这些原则在其它领域也有所体现，例如工业和公共健康原则。显然，受限的新颖性标准会降低创造性的门槛；对工业应用性或实用性的扩大解释会使该国授权的申请数量增加。基于低授权标准的专利权数量增加会导致对竞争的不必要限制，而不会换来社会所需的更多创新。虽然世界上的大多数国家采用了绝对新颖性标准（即，在申请日以前以任何形式在世界上任何地方的公开都能够阻止专利的授权），但某些国家还是采用了双重的新颖性标准，取决于发明的公开发生在其领土范围之内还是之外 例如，美国专利法人们应当被授予专利，除非：在专利申请人作出该发明之前，该发明在本国已经由他人知悉或者使用，或者在本国或者外国被授予专利或者记载在一份印刷出版物上；或者在申请人向美国提出专利申请的申请日一年前，该发明在本国或者外国被授予专利或者记载在一份印刷出版物上，或者在本国公开使用或销售. (35 U.S.C section 102)的规定。在涉及该条所述新颖性标准的问题上，美国认为TRIPS协议没有规定WTO成员国在其国内体系中如何定义发明被视为“新的”，因此，其法律“很好地符合了TRIPS协议的规定” (document IP/Q3/USA/1, May 1, 1998)。在实践中，某些专利局对新颖性做了狭义的解释，要求在一篇现有文献中几乎一摸一样的公开才能破坏发明的新颖性。对于经验丰富的专利申请人，要克服新颖性障碍，只需对专利申请作些巧妙的编排。然而，并没有要求WTO成员国对新颖性作出特别的规定，只是有一个客观反应所要求保护发明事实上新与否的概念即可。例如，在文献中虽然没有明确描述但是可以从中推导出来的发明就可视为不具备新颖性，比如从一组已经公开的产品中选出其中的一个作为发明（也叫做“选择发明”） 与下同。另外，如果特性是存在于一个已知物质当中，并且是其固有的，即使现有技术没有过说明，也不能视为具有新颖性 参见, the decision by the Opposition Division of the European Patent Office of 20-1-05 revoking EP-B- (relating to compositions of Celecoxib); see also in re Benner, 174 F.2d 938, 942 (C.C.P.A. 1949) (“No provision has been made in the patent statutes for granting a patent upon an old product based solely upon discovery of a new use for such product.”); in re Cruciferous Sprout Litig., 301 F.3d 1343, 1349-50 (Fed. Cir. 2002) (inventors recognition of substances that render broccoli and cauliflower particularly healthy does not permit patent on identifying broccoli seeds or preparing broccoli as a food product); ABBOTT LABORATORIES and CENTRAL GLASS COMPANY, LTD. v. BAXTER PHARMACEUTICAL PRODUCTS, INC. and BAXTER HEALTHCARE CORP, United States Court of Appeals for the Federal Circui, November 9, 2006.。专利体系中如何定义“非显而易见/创造性”是一个非常重要的内容，它将决定获取专利所要付出的技术贡献以及对竞争的相关限制。专利审查员不仅要考虑现有技术公开了什么，还要考虑该领域技术人员（例如在药物设计方面有过研究和实践经验的人员）在这些现有技术的启示下能够想到什么。TRIPS协议对此同样没有定义，缔约方可以自由决定渐进创新 “渐进创新”（与“显著”创新相对而言）是指对已有产品或方法的修改、改进或完善。而不考虑其实际用途，这种改进可以是该领域普通技术人员可以容易想到的。就可获得专利 Scherer认为大约二十年前：“我通过粗略地对15000件专利的摘要进行分析以了解其研究的程度，我被大多数所谓发明所作出的细微改进（或者叫完善）所震惊” (Scherer, 1987, p 124).，或者与现有技术的区别要达到实质性的差别才可以获得专利 在早期美国法院的判决中Bradley法官认为“专利法的目标不是要对任何细小的发明或想法都授予垄断权，即对于普通工艺或制造业中的普通技工或操作者而言自然产生的发明都不能授予专利权” (Atlantic Works v. Brady, 107 U.S. (17 Otto) 192, 1883).。五十年之后，Douglas法官认为能够获得专利权的发明“必须体现了天才创造的闪光” (Cuno Engineering Corp., 314 U.S. 84, 51 U.S.P.Q. 1, 1941) (quoted in Chisum, Donald and Jacobs, Michael (1992)。上述言论发出之后，美国对此的政策发生了明显的改变，专利局和法院都对创造性采用了稍微严格的把握。See, e.g., Federal Trade Commission (FTC) (2003); Jaffe and Lerner (2004).。专利局和法院对非显而易见性或创造性的把握尺度可严可松。从公共健康的角度出发，最好的策略是严格把握创造性的尺度 参见. World Bank (2001), p. 147,推荐发展中国家对授予专利权普遍采取严格的标准。以促进真正的创新，并防止对竞争及药物获取方面构成不合理的限制。这就意味着“本领域技术人员”应当被视为具有某些特别的知识，并非在相关领域了解普通知识的一般人员 找到了解决问题的方法并不必然能够获得专利权，除非该方法是非显而易见的。欧洲专利局所采用的problem-solution方法，参见Cook, op. cit. p. 208-210.。本领域技术人员并非仅仅是该技术领域的专家，还应当具有一定的想象力和直觉。他不应当仅局限于新颖性检索所得到的文献，还应当能够运用其经验和知识。这样的审查员在审查创造性时就是比较严格的了。最后，发明必须是能够工业应用的，因为专利法的目的就是要保护解决既定问题的技术方案，而不是抽象的知识。某些国家，例如美国，明确要求发明具有实用性，这一概念明显比“工业上应用”的范围要宽。与新颖性和创造性一样，TRIPS协议对如何把握工业应用或实用性没有定义标准。在化学或生物领域如果没有实验数据作为支持，就难以确定这些条件是否满足，因为实验科学对已知物质的特性不能够很好地作出预测。专利权利要求应当包括可行的技术，而不应当仅仅是未解决的问题、随机或者预计的结果。评价专利申请或专利权的另一个重要因素是发明的公开。TRIPS协议29.1规定，“各成员应要求专利申请人以足够清晰和完整的方式披露其发明，使该专业的技术人员能够实施该发明,并可要求申请人在申请之日,或在要求优先权的情况下在申请的优先权日，指明发明人所知的实施该发明的最佳方式”。公开不充分可以构成驳回专利申请或者无效专利权的理由。这个条件对于化学及医药领域尤为重要，以保障在专利保护期限（例如，在强制许可的情况下）以及专利权届满之后能够再现发明。如果权利要求涉及大量的化合物（在某些情况下以百万计），而这些化合物同属于以普通成分为特征的一族时，就应当特别注意充分公开的问题 本文除谈到“马库什权利要求”之外，不涉及宽泛的专利权利要求。参见Merges (1996), p. 120-144。最后，专利法的一个总原则是专利应当涉及一个发明构思，即，应当具有单一性。这就意味着要求保护的主题应当具有相同的技术特征，该特征是所有要求保护的发明从整体上构成对现有技术的贡献 参见Bently and Sherman (2001), p. 370-371.。综上所述，国家法中对于发明的定义、专利授权标准、公开以及单一性的条件均决定了医药发明的不同类型权利要求是否被允许。2、涉及医药发明的典型权利要求有关医药产品的专利权利要求可能涉及化合物、盐、前体、异构体等单独或结合的活性成分，或者分别涉及这些主题。权利要求还可以仅涉及制造方法或者既包含方法又包含产品。如下所述，某些国家允许用途权利要求。下面的内容涉及对这一领域典型的几种权利要求进行审查时的一些思考。在审查时应当牢记，在研发医药用途的新物质时，可能包括不同水平的创造性，制备药品不同形式和计量的医药技术大多是常识，通常为本领域技术人员所熟知。因此，考虑到现有技术的状况，该领域只有很少的发明能够称得上真正的创新。2.1配方和混合物相同的活性成分可能以不同的剂型存在，例如，采用不同的药用赋形剂就可形成肠胃外投药的片剂、胶囊、油膏以及水剂。很多专利要求对新的或者已知药物的配方进行保护，通常包括对剂量和浓度的说明，以独立或从属权利要求保护活性成分或其用途。“混合物权利要求”包括了活性成分以及药用载体或赋形剂，例如填充剂、粘合剂、分解剂以及润滑剂。仅以配方或混合物权利要求为基础的专利权并不同时保护其活性成分，如果已为公众所知，含有相同活性成分的配方或混合物可以被竞争对手商业使用。 当然，这种专利可以采用“策略”诉讼来实现排除竞争的目的，也就是说，通过宣称侵权并要求临时禁令来阻止商业应用，直至作出最终的判决。在某些条件下，某些专利局是接受配方或混合物权利要求的。例如，英国（见表）。英国专利局关于医药发明的专利审查指南(2004年3月)，医药混合物的权利要求、用于特定用途的混合物， 第11431章已知物质可以用含有它们的药用混合物产品权利要求进行保护，条件是该混合物比任何已知产品采用了新的、具有创造性的形式。特别是，要求保护了一种比已知方法新的、有创造性的给药形式。例如，一种含有X的抗湿疹油膏与含有X的用于控制血压的片剂相比，有创造性 本例是指对已知产品发现了新的治疗用途的情况。由于X从未用于这种剂型，所以该油膏是新的，并且如果X的在先用途没有揭示上述形式的话，油膏还具有创造性。某些情况下，要求保护的配方与某些效果相关，例如药物在血液中的受控释放 例如，缓释（PR）剂型。取得这种效果通常是制药领域技术人员的普通技能，除非是在例外的情况下，例如在产品中使用了一种能够产生意料之外效果的新赋形剂，比如明显降低了副作用或者特别改善了药物的释放 大多数审查部门不会对该产品授权，除非其对患者有显著的效果，例如降低了反作用发生的可能或延长了药效减少了服用的频率。在某些情况下，剂型的缓释可以增加意料不到的变数。，例如皮下装置能够使得胰岛素释放很长时间。在印度，专利局认为专利法不应当授予那些混合后特征叠加的简单混合物以专利权。因此，具有单一活性成分（已知或新的）和惰性载体的新医药混合物不能在印度获得授权，因为活性成分与惰性载体的组合没有产生协同作用（见表）。如果混合物对于本领域技术人员而言不具有创造性，协同作用的存在并不能必然地导致创造性的产生。印度专利局，专利实践和程序指南草案 - 2005. 附件1. 6.0 医药混合物6.1 药物混合物如果混合后产生了协同作用，而非成分特性的简单叠加，通常可以获得专利。6.2 根据专利法 2(1)(j)、 3(d)以及 3(e) ，以不同的新剂型以及不同的形式，例如胶囊、片剂、糖浆、悬液等存在的已知药物混合物不能获得专利权。6.3 已知物质的新用途或新的医药混合物用途一般不能获得专利权。6.4 使用医药混合物的新方法不能获得专利权。一般来说，本领域技术人员通常知晓利用配方技术以及组合范围来开发不同形式产品的医药用途。例如，利用特定稳定剂（例如pH调节剂）或某些化合物来改善医药利用度是不具有创造性的，因为这是公知常识。在某些情况下，某些盐在制备特定配方时是优选的，例如片剂，而另外一些盐在制备液体药物时是优选的。在大多数情况下，该领域的发明缺乏创造性。类似的，涉及已知产品的药物(代谢)动力学参数、微粉化或者给定直径或重量的颗粒化分布的权利要求通常不被允许。如上所述，创造性的判断不能仅考虑现有技术，还应当考虑医药配制领域有研究经验人员的常识。最后，还应当清楚，制备配方或混合物的方法一般都属于公知的且常用的。因此，涉及这些方法的权利要求很少满足创造性。同理，简单的实验/试验不足以使其满足专利授权条件。建议：新的配方、混合物及其制备方法，一般情况下与现有技术相比不具备创造性，特别是单一的活性成分与已知或非特定载体或赋形剂结合的权利要求。例外的情形是，如果获得了意想不到的效果，这类权利要求才符合授权条件，例如，当用创造性的方法解决了特别困难或长期悬而未决的问题时，比如显著地降低了副作用，或者与现有技术相比方案具有优势时。2.2 组合物某些权利要求直接涉及已知活性成分的组合物 例如，印度制药公司CIPLA，提交了一份有关三种抗逆转录酶病毒的组合物PCT申请：efavirenz (EFV)、zidovudine (AZT) 以及 lamivudine (3TC)及其类似物。再如，GlaxoSmithKline提交的涉及zidovudine (AZT) 和lamivudine (3TC)组合物的片剂配方，商品名叫Combivir。在某些情况下，还会说明所涉及的化合物以及用量 例如，美国授权的组合物权利要求：aspirin 325 mg + carisoprodol 200 mg + codeine phosphate 16 mg，保护期限为13/08/2002。，在其它情况下，通常涉及医用化合物的类别，例如抗酸剂。如果相关活性成分获得了从属组合物专利，专利权人可以间接地扩展其基本专利的保护。某些国家，不允许组合物权利要求，除非组合产生了新的、非显而易见的协同或显著效果。如果依赖协同效果才获得专利权，则权利要求的所有成分必须共同发挥协同作用 参见Glaxo Group Ltds Patent 2004RPC 43. Report of Patent, Design and Trade Mark Cases (RPC). The RPC is published by Sweet & Maxwell on behalf of the Patent Office (UK)。，该协同作用应当被详细描述并在说明书中予以证明（例如，基于生物实验），且表现出创造性。同样，创造性可以不必考虑新的协同作用，因为对本领域技术人员来说是显而易见的。另外，两个或多个药物间的协同作用将被视为“发现”而不是“创造”，因为这种协同发生在体内，且可以通过临床实验予以发现。还应当说明的是，某些情况下，组合物权利要求可以实际上等同于治疗方法权利要求（在大多数国家不授予专利权），因为它很大程度上仅提供了一种同时服用多种已知药物的方法。并且，同时服用多种药物来克服抗耐性是医药领域的通常做法，应当被视为该领域普通技术人员的公知常识。建议：已知活性成分的组合物应当视为不具备创造性。如果授权是因为产生了新的、非显而易见的协同效果，则应当经过生物学实验加以证明，并在专利说明书中充分披露。2.3剂量某些专利申请要求保护已知产品的服药剂量，包括儿科用剂量。虽然写成了产品权利要求，但是这些权利要求实质上属于治疗方法类权利要求 医学方法（或治疗方法）是一系列的步骤，可以包括药物的服用、用于人体（或动物）的治疗或疾病的诊治。，因为保护的主题既非产品也非方法，而是产品的治疗用途。某些国家允许特定条件下的剂量专利。例如，英国指南中允许对新的医疗方法中与现有技术有实质性区别的剂量专利申请授权（见表）。在允许从属专利的情况下，英国的方法是唯一有效的 参见本议题的下述分析。如果申请的唯一贡献在于药物相同用途的新剂量，该主题不能被授予专利权。同理，如果剂量涉及到新的用途 一种活性成分因剂量不同对应不同的适应症是可能的。例如可乐宁用于治疗高血压的疗法是150300mg，每天两次，但是每天两次每次25mg则被用于预防偏头痛。，则该新用途不能被授予专利权。英国专利局关于医药发明的专利审查指南(2004年3月)，医药混合物的权利要求、单位剂量形式的权利要求， 第120章某些情况下，用于新的医疗用途的剂量明显区别于已知用途的剂量，可允许已知活性成分的单位剂量形式的权利要求，该单位剂量形式的用量应当是新的且与已知用途的剂量相比具有创造性。如果新的医疗用途所需的剂量是现有技术的10倍或1/10，就可以认为单位剂量形式具有新颖性和创造性，从而获得授权。在审查这类权利要求时，应当注意剂量通常与体重有关，因此儿童的剂量要小于成人。另外，剂量的改变很少会涉及到创造性问题，而是会被认为不满足工业应用的标准，因为这类发明仅对人体发生作用，而没有技术效果。建议：已知产品用于相同或不同病症的新剂量并不具备创造性，特别是（但不限于）那些对医疗方法不授予专利权的国家。2.4 盐、醚以及酯医药专利常常保护已知活性成分的新盐。制备盐通常是为了增加药物的稳定性或可溶性。在医药领域，人们通常知道盐类会导致不同溶解度以及不同生物利用率。如果活性成分是酸性或碱性的，任何一个学过化学的人都知道如何将其制成盐，并能预测其可能的物化特性。盐类专利是医药专利中“屡试不爽” “屡试不爽”作为一种专利策略通常就对已知医药产品或方法的微小改进获得专利，以间接达到对在先专利化合物延长保护的目的。的主要类型。在特殊情况下，新盐会比现有技术带来意想不到的优点。这些优点应当在说明书中用适当的实验结果加以证明。制备盐的方法对于该领域技术人员来说是常识。或许在极个别的情况下，制备复杂分子的盐（例如，具有最佳的结晶特性）需要特别的技术，并有可能最终获得方法专利。然而，方法的复杂程度并非满足创造性的充分条件。类似的，作为已知醇类的醚 参见Wegner (1994), p. 283或酯，虽然本质区别于盐 盐的形式能够影响稳定性、溶解度以及制造特性（例如在容器中的粉状流动）。醚和酯通常比盐的脂溶性要强，因此用于改变组织的穿透性以及释放速率（例如类固醇的酯形式具有相当不同的局部特性）。在某些情况下，使用酯能够获得安全和高效的特性。，但同样通常不具备创造性 参见Ex parte Korten, 71 USPQ 173 (1946) quoted in Wegner (1994), p. 283。他还引用了另一个案例以说明由于酯化的动机不能通过现有技术推导出来，因此已知醇的酯可以获得专利权。印度专利局已经颁布了针对涉及氢氧化物、盐及其他衍生物的审查指南草案（见表）。2005年印度专利法的修改引入了对涉及已知产品的盐、酯以及其它形式权利要求的特别规定。印度专利局，专利实践和程序指南草案 - 2005. 附件15.6. 氢氧化物及其它物质等：氢氧化物、酸式盐以及其它衍生物，一般用常规方法制备，缺乏创造性。如果现实中存在需要解决的问题，例如稳定性、可吸收性等问题，以及制备衍生物时长期存在问题，这种制备方法可以获得专利权。印度修改专利法的明确目的就是要限制对已知医药产品专利的延长。其第3条d款规定下述情形不能被视为专利法意义下的发明：仅发现了已知物质的新构象而没有增强其已知的效力，或者仅发现了已知物质的新特性或新用途，或者仅发现了已知方法、仪器或设备的新用途。除非已知方法产生了新的物质或者采用了至少一种新的反应。解释本款的目的是，已知物质的盐、醚、酯、同质异像体、代谢物、单纯构型、粒子的尺寸、异构体、异构体混合物、络合物、混合物以及其它衍生物应当视为相同的物质，除非它们产生了特别明显的功效 此处列出了一些对此条款中肯的评论。本条款提到，如果没有产生特别明显的功效，盐、醚、酯将被视为相同的物质，因此不会授予单独的专利。即使功效的区别足够大（并非技术效果，而是物质在体内的使用）也不够成获得专利的充分条件，因为还需要满足新颖性、创造性和实用性。换句话说，增加的功效只能证明物质是有区别的，但并不必然获得专利。重要的问题是如何确定功效发生了变化，因为在提交专利申请时，往往还没有获得临床实验的结果。例如在美国，联邦巡回上诉法院在re Brana (51 F.3d 1560, Fed. Cir. 1995)中推翻了美国专商局（USPTO）所坚持的观点，认为即使没有FDA的认证（USPTO曾因没有FDA关于II期临床实验的证明而驳回了专利申请），化合物也足以获得专利。在最近的案例中法院认为，如果本领域技术人员不能毫无疑义的接受【所要求保护的药品的效果】并且也没有证据表明所要求保护的产品具有所述效果，则申请不具有充分的实用性，因此不能获得专利（Novak, 306 F.2d at 928; Rasmusson and Reynolds v. Smithkline Beecham, June 27, 2005）。申请人所作出的任何特别声明，例如新盐具有更快的治疗效果，都应当用临床数据加以证明。作出了越多的特别声明，越需要更多的数据来证明申请的有效。重要的是，新数据应经过合理的评估。医疗机构具备这方面的专家，因此如下所述，专利局应当在审查这类申请时与其它机构展开合作，以推动专利局的工作并提高其审查结论的质量。建议：已知医药产品的新盐、醚、酯以及其它形式通常能够通过常规技术获得并且不具备创造性。例外的情形是，如果有适当的实验能够证明与现有技术相比产生了意料不到的优良特性，并在说明书中予以了描述。2.5同质异像体某些医疗活性成分具有同质异像体，即，它们可以有不同的物理形态（比如非晶质固体 和/或 不同的结晶体），它们或多或少能够带来不同的药学意义上的特性。同质异像现象是一种自然属性：同质异像体并非“创造”或“发明”出来的；它们只是用制药学常规实验方法发现的。它们是在发现化合物的条件下获得的 获取新同质异像体的一般方法是，在不同的溶液中或者采用不同的再结晶条件例如温度或搅拌率，使活性医药成分结晶。任何化合物的同质异像体都天然具有较为稳定的形态 大多数同质异像体是亚稳的，即它们短时间内稳定，从而降低了它们的制造应用性及储存特性。开发具有新医药用途物质的普通技术化学家会普遍寻找最稳定的同质异像体。涉及同质异像体的技术方面，参见Dunitz (1995) p. 193-200; Bernstein (1999), p. 3440-3461。，而无需人类的干涉。不同同质异像体的意义几乎完全在于其相关的溶解速率（理论上溶解程度受此影响，但是实践意义并不大）。偶然的，如果首要研发的目的是选择最稳定的同质异像体，那么其在长期稳定性上会有一些效果。改变同质异像体的实践意义在于，最终产品的溶解律、潜在的生物利用率或者长期稳定性的改变。在某些情况下，选择特定的同质异像体能够带来某些制造优势。然而由于活性成分相同，对于安全性或效率上来讲，就不能带来任何问题。仅就同质异像体所作的专利申请变得越来越多，且有争议，因为这种专利能够用于妨碍正常的竞争秩序。如果同质异像体是根据活性成分基本专利的方法直接获得的，该同质异像体就可以被视为属于现有技术的范畴，因而不应获得专利。另外，发现同质异像现象之后再去获得不同的晶体，是不具备创造性的。一个众所周知的案例是涉及甲腈咪胍同质异像体专利的争议。该专利权人在活性成分获得专利约五年之后，就甲腈咪胍同质异像体申请了专利。然而该同质异像体专利在英国等国家被驳回，理由是该同质异像体是根据已经在原始专利中获得保护的方法直接获得的 参见Cook, Doyle and Jabbari (1991), p. 89; Hansen and Hirsch (1997), p. 113.。另一个案例是雷尼替丁（ranitidine）（参见附件案例22）。该专利权人在美国获得了一个同质异像体专利，其专利期限届满日为2002年，与之相对应的主专利期限届满日为1995年 参见Cook, Doyle and Jabbari (1991), p. 90; Grubb (1999), p. 205.。同质异像体权利要求在很多国家是接受的。例如，EPO就新鉴定的同质异像体授予专利权，德国专利局及其联邦专利法院同样如此。在“Kristallformen”一案中，如果某些可靠的参数不同 参见Hansen and Hirsch (1997), p. 112.，则相同化学式的产品之间也是不同的。然而在其他司法区域内，是不允许同质异像体专利的 参见the decision by the Superintendencia de Industria y Comercio of Colombia regarding crystalline forms of atorvastatine (Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina, Proceso N 151-IP-2005. Interpretacin prejudicial de las disposiciones previstas en los artculos 1, 4 y 7 de la Decisin 344 de la Comisin del Acuerdo de Cartagena, as como en los artculos 45 y 48 y en la Disposicin Transitoria Primera de la Decisin 486 de la Comisin de la Comunidad Andina, con fundamento en la solicitud formulada por el Consejo de Estado de la Repblica de Colombia, Sala de lo Contencioso Administrativo, Seccin Primera. Expediente: N 2003-00255)。例如，印度专利审查指南草案中规定了该类型权利要求书的特别审查标准（见表）印度专利局，专利实践和程序指南草案 - 2005. 附件15.3 同质异像体5.3.1某些化合物存在同质异像体形态，它们以不同的形态结晶。这些形态可以被视为现有技术，因而不能授予专利权。然而，如果同质异像体是用具有创造性的新方法制备的，则可以允许该新同质异像体的方法专利。5.3.2. 某些医用活性成分具有同质异像体形态，即它们以不同形式结晶，并在医疗用途上有或多或少的不同特性。如果这些同质异像体是根据活性成分基本专利的方法直接获得，或者已经落入在先产品专利的保护范围，这些形态可被视为属于现有技术，且不能授予专利权。包括氢氧化物在内的溶剂化物最初被视为“拟制同质异像体” 被称为同质异像体的物质之间具有相同的化学组成，而溶剂化物和非溶剂化物之间并非如此。然而，在1999年的国际协调大会（ICH）上，它们被视为“同质异像体” “同质异像体形态：某些新的药物存在不同的结晶形态，其物理特性也不同。同质异像现象还可以包括溶剂化物和氢氧化物（也被成为拟制同质异像体）以及非晶态。形态的不同在某些情况下影响新药物的质量或制备。当存在的差别足以影响药物的制备、生物利用度或者稳定性时，就应当选择合适的固体形态”。 (参见Specifications: Test Procedures & Acceptance. Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical substances Q6A, ICH 1999)。氢氧化物/溶剂化物鲜有创造性，因为在大多数情况下很容易生产。因此，涉及已知分子中水分（一水化合物、二水化合物衍生物等）变化的权利要求应被视为没有创造性和不能授予专利权。还应当注意到，大多数溶剂化物和同质异像体与新的盐形式类似，只需要质量参数，必要时还需要生物等值，换句话说，与确定基本产品的参数一样多。这也就是为什么很多国家将这些物质的衍生物在医疗方面视为“相同”的物质 如上所引，印度专利法的最新修订规定，同质异像体尤其“应当视为相同的物质，除非在效能上有明显不同的特性”（Section 3（d）。建议：同质异像现象是物质固态时的内在特性。同质异像体不是创造出来的，而是发现的。专利局应当对活性物质及其同质异像体（包括氢氧化物/溶剂化物）的后续专利可能不适当地延长保护期限有清楚的认识。在某些情况下获得同质异像体的方法可以获得专利，前提是，它们是新的且具有创造性。2.6马库什权利要求宽（类的）的专利权利要求常常被设计成涵盖同一类别大量（有时是数千或数百万）可能的化合物。这种所谓的“马库什”权利要求指的是在化合物的一个或多个部位允许存在多个功能等同的化学个体的化学结构。马库什权利要求可包括大量（有时是数百万）可能的化合物。他们可被用于获得一个宽的专利保护范围，包括大量性质未被测定的、仅从该权利要求内与其他化合物等同、而从理论上推断得出的化合物。因此，接受马库什权利要求，就意味着产生了一套相当宽的未经事先测试或试验的化合物权利要求。一个马库什权利要求的例子如下：权利要求1：下述通式的化合物其中，R1选自苯基、吡啶基、噻唑基、烷基、烷氧基和甲基；R2-R4是甲基、甲苯基或苯基。该化合物被用作增强血液摄氧能力的药物。解释：在该通式中，吲哚是所有马库什化合物所共有的主要结构单元，并且所有化合物具有相同用途。因此，该马库什权利要求具备单一性 中国审查指南第10章，关于化学领域发明专利申请审查的若干规定。几个国家的专利审查指南都包括了处理这类权利要求的详细指示。（见表）专利审查程序指南(MPEP), 英文版, 2001年8月 最新修订2005年10月 - 800 Restriction in Applications Filed Under 35 U.S.C. 111; Double Patenting, 803.02马库什权利要求R-3 /web/offices/pac/mpep/index.htm如果马库什组的要素数量足够少或者是密切相关以至于无需过渡负担就可对整个权利要求进行检索和审查，那么即使他们涉及独立的明显不同的发明,审查员也必须根据法律审查该权利要求中马库什组的所有要素。在这类案例中，审查员不用按下面描述的程序要求限制。由于In re Weber, 580 F.2d 455, 198 USPQ 328 (CCPA 1978) 和 In re Haas, 580 F.2d 461, 198 USPQ 334 (CCPA 1978)中的决定，对于专利局拒绝审查申请人视作其发明的主题是不正确的，除非权利要求中的主题缺乏单一性。In re Harnish, 631 F.2d 716, 206 USPQ 300 (CCPA 1980);和Ex parte Hozumi, 3 USPQ2d 1059 (Bd. Pat. App. & Int. 1984). 概括地说，如果包括于一个马库什组内的化合物：（1）共有相同的用途，且（2）共有对于所披露的用途必要的基本结构特征 ，那么发明存在单一性。这部分讨论了包括大量可选择的有用物质或要素的马库什类权利要求。在大多数案例中，由于没有合适的或正确的一般性语言，所以使用例举叙述。 马库什式权利要求可包括独立的截然不同的发明。事实上，如果两个或多个要素如此不相关且性质不同，以至于用于根据35 U.S.C. 103判断其中一个要素不具备创造性的现有技术，与权利要求中其他的要素毫不相干。在含有该种性质的权利要求中，审查员在实质审查之前可要求申请人临时选择一种。临时选择需对不允许马库什式权利要求的情况给出结果。选择后，就需要对涉及的被选择的种的马库什式权利要求进行全面审查，并进一步深入到为决定专利性的所必需程度。如果根据现有技术，不允许马库什权利要求，那就将审查限制到马库什式权利要求以及所选种的权利要求。如果根据现有技术不允许马库什式权利要求，则应当要求对马库什式权利要求进行限制，从中选择某些方案，撤回其他的方案供进一步的考虑。例如，申请中的马库什式权利要求有一个C-R化合物，其中R可以从基团A、B、C、D和E中随机选择，审查员可以将其拆分成CA、CB、CC、CD或CE等单一的要素。因此马库什式权利要求应当审查所有这些拆分的要素，要素之间被视为相互破坏可专利性。如果审查发现所选要素与现有技术相比不具备创造性，马库什式权利要求以及所选要素的权利要求应当被驳回，没有选择要素的权利要求应当撤回以做进一步考虑。通常的做法是，二通后驳回的权利要求应当是终局的。另外，如果所检索到的现有技术不能破坏所选要素的创造性，则应当进一步检索该马库什式权利要求。如果非所选要素与现有技术相比不具备创造性，马库什式权利要求应当被驳回，非所选要素权利要求应当撤回以做进一步考虑。对现有技术的检索不必扩展至覆盖所有的非选择要素。针对马库什式权利要求的驳回，申请人应当通过删除马库什式权利要求中与现有技术相比不具备创造性的要素来克服驳回的理由，审查员应当再次审查修改后的马库什式权利要求。对现有技术的补充检索应当足以确定马库什式权利要求的专利性。如果在继续审查过程中发现了能够破坏马库什式权利要求创造性的现有技术，应当驳回该权利要求，且该决定是终局的。终局驳回后提交的修改以进一步限定权利要求的保护范围应被视为未提出。欧洲专利审查指南Part C, Chapter III (权利要求书), (7) 发明的单一性, (7.4a) 马库什组 /legal/gui_lines/e/index.htm 如果在一个权利要求中包含多个可选方案，例如所谓“马库什组”，如果可选方案具有类似的性质，应视为满足发明单一性（见III, 3.7）。当马库什组是化合物时，如果满足下列标准，应当认为它们具有类似的性质：(i) 所有可选择化合物具有相同的性能或活性，以及(ii) 所有可选择化合物具有相同的结构，即重要结构要素为所有可选化合物共同所有，或者所有的可选择化合物属于该发明所述领域公认的同一化合物类别。 “重要结构要素为所有可选化合物共同所有”是指，化合物所共有的、占其结构一大部分的普通化学结构，或者如果化合物共同所有的只是其结构的一小部分，但是这部分共有结构构成了与现有技术的区别特征