初治肺结核治愈后复发危险因素cox比例风险模型探讨

初治肺结核治愈后复发危险因素COX比例风险模型研究广东省东莞市慢性病防治院（）邓斌何庆伟余锦香周志刚罗勇强易来龙张锡萍 邓思东摘要 目的 探讨初治肺结核病人经首次抗痨治疗临床治愈后导致复发的危险因素，并同时建立复发事件的预测模型。方法 本研究采用COX比例风险模型对经首次抗痨治疗临床治愈后的1268例初治肺结核病例进行为期36年的历史前瞻性队列随访分析，研究导致病情复发的危险因素及临床意义。结果 对欲引入的14个研究因素进行COX比例风险模型分析显示共有9个研究因素（协变量）是初治肺结核病人首次抗痨治疗临床治愈后的复发危险因素，它们是年龄（X2）、吸烟（X4）、营养状况（X5）、规则治疗（X9）、排菌期（X10）、合并糖尿病（X11）、停药时残留空洞（X12），免疫治疗（X13）及耐药情况（X14），所建预后指数方程为W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14。解释变异度量V2值为49.1%，显示所建模型预测能力良好。结论 COX比例风险模型在初治肺结核首次抗痨治疗临床治愈后复发危险因素研究中是一种有效的工具，用所建COX模型对初治肺结核病人首次抗痨治疗的复发事件进行预测效果良好，COX模型值得进一步研究推广。关键词 结核，肺；复发危险因素；COX比例风险模型；历史前瞻性研究Study of Prognostic Replase Risk Factors after First anti-tuberculosis on Pulmonary Tuberculosis by COX Model.Abstract Object to study the prognostic replase risk factors after first anti-tuberculosis on pulmonary tuberculosis and to establish the forecast model for the replase event at the same time.Methods 1268 patients with pulmonary tuberculosis after first anti-tuberculosis were followed by historial prospective study for 3-6 years,and the prognostic relapse risk factors were studied by COX proportional hazards model.Result our study showns that there are 9 independent variables(covariables) which could effect the replase rate of patients with pulmonary tuberculosis after first anti-tuberculosis.they are age(X2) 、smoking(X4) 、nutrient condition(X5) 、regular cure(X9) 、discharge period of bacteria(X10),combine with diabetes(X11) 、residual fibrocavitary(X12) 、immune cure(X13) 、resistance drug(X14) ,our forecast model for the replase event is W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14. explained variation V2 is 49.1%,it showns that the forecase ability of the COX model is best for the replase event.Conclusion this study suggests that the COX proportional hazards model is more effect in fitting the survival data and is much more sensible in analysis of prognostic risk factors after first antituberculosis on pulmonary tuberculosis than single variable analysis methods,we can use this COX model to estimate the probability of replase for the patients with pulmonary tubereculosis after first antituberculosis.the COX proportional hazards model should be implemented.Key words tuberculosis,pulmonary;Replase risk factors;COX proportional hazards model;Historial prospective study目前结核病疫情回升，日益严重影响人们身体健康，其中倍受关注的问题是初治肺结核病人经首次抗痨化疗临床治愈的复发危险因素问题。国内外虽对此有许多研究，然而多数存在方法上的问题，为对此问题作较深入全面的探索，本研究采用历史前瞻性定群研究方法对初治肺结核病经首次抗痨化疗临床治愈后的复发危险因素进行COX比例风险模型研究，旨在探讨各种可能的危险因素在复发事件中所起的作用，为达到进一步降低肺结核病复发率提供理论及实际依据。资料及方法一、研究对象：本研究以广东省东莞市19951998年期间治愈的所有1268例具有本地户口的初治肺结核病人为研究对象，其中浸润型1212例，粟粒型42例，慢纤空型14例，初治涂阳813例，初治涂阴455例，资料来源可靠。二、诊断标准：肺结核诊断依据病史、体征、X光及痰涂片或痰培养，初治复发判定标准、规则治疗判定标准均符合结核病项目工作手册规定，耐药情况是指病人耐R、H、S、P、E中的任何一种及以上者，营养状况则根据上臂背侧下皮下脂肪厚度判断。三、资料收集方法：对上述研究对象通过查阅结核登记表、病历资料和各种检查结果，并按研究目的事先确定的要求和标准，详细记录调查可能影响预后的因素及相关内容，必要时家访，填写统一调查表，作为本次研究的内容。四、质量控制：在进行研究前事先对有关人员进行统一培训、统一调查方法及标准，以减少来自调查者的信息偏倚，提高研究结论的可信度。五、研究方法：采用历史前瞻性队列实验设计方法，研究起始时间为首个病例首次抗痨化疗临床治愈的日期，队例随访观察截止日期统一为2001年12月31日，首先初步选择14个可能影响初治肺结核首次抗痨化疗临床治愈后预后事件（复发）的观察指标（协变量）（见表1），并按表1的标准为研究因素进行变量赋值。单因素分析采用单因素COX比例风险模型，多因素分析采用多因素COX比例风险模型，用schoenfeld残差图对引入模型的协变量进行PH假设检验。利用Schemper的V2进行解释变异度量，以考察所研究COX模型对复发事件的预测能力。全部病例资料应用计算机录入Foxbase数据库，应用SAS 6.12 for window 软件进行统计分析及schoenfeld残差检验。表1 影响初治肺结核首次抗痨化疗临床治愈后的复发危险可疑因素性质和赋值变量代号变量名称 赋 值X1 性别男(1),女(2)X2 年龄35(1),3565(2),65岁(3)X3 婚姻未婚(1),已婚(2)X4 吸烟不吸(1),120支/天(2),20支以上(3)X5 营养状况差(1),一般(2),中等(3),良好(4)X6 诊断分型 粟粒型(1),浸润型(2),慢纤空型(3)X7 始治时痰菌量无(1),+(2),+(3),+(4),+(5)X8 始治病变范围1个肺野(1),23个肺野(2),4个肺野(3)X9 规则治疗不规则(1),规则(2)X10 排菌期0(0),12月(1),3月(2)X11 合并糖尿病无(1),有(2)X12 停药时残留空洞无(1),有(2)X13 免疫治疗无(1),有(2) X14 耐药情况未做(1),无耐药(2),有耐药(3)结 果本研究共收集研究对象1268例，其中年龄最小者18岁，年龄量大者74岁，男女性别比例基本一致。首先应用单因子COX比例风险模型分析法对单个研究因素（协变量）进行筛选，将P值特大的因子（协变量）剔除，结果见表2。表2 单因子COX回归因子模型结果因子 回归 相对 标准回 标准误 Wald 概率 系数 危险度 归系数 统计量 b RR b SE(b) w2 P 10.6134 1.1007 0.4312 0.4016 1.1164 0.811620.9713 2.0074 0.8412 0.4313 1.6418 0.003230.4416 1.2315 0.6613 0.3213 1.1513 0.041341.1166 2.1456 0.7814 0.4125 1.1544 0.009452.1219 1.1166 1.1693 0.5216 1.4317 0.041261.4312 1.8874 1.9211 0.4832 4.1316 0.03717 1.7163 1.4236 1.1154 0.4721 1.7173 0.02148 1.6313 1.5162 0.3111 0.2898 1.4321 0.01179 0.5416 0.9216 0.4317 0.4119 1.1174 0.0018100.7418 0.8414 0.5116 0.2811 1.4124 0.0043110.7312 0.4919 0.6319 0.5215 1.1163 0.0039120.6613 0.9213 0.7315 0.4213 1.7341 0.004113-1.2119 1.3079 -1.4312 *1.8160 1.1319 0.0052142.1149 2.7419 1.9314 0.5219 1.3479 0.0049将初步筛选出的因子（协变量）引入多因子COX比例风险模型，并规定拒绝HO的水准=0.1，结果显示以下几个因素与初治肺结核首次抗痨治疗临床治愈后复发有关（见表3），并得到预后指数方程为：W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14。表3 多因子COX比例风险模型结果因子 回归 相对 标准回 标准误 Wald 概率 系数 危险度 归系数 统计量x b RR b SE(b) w2 P21.1416 2.1369 1.34170.39196.12140.005441.3461 2.0063 1.54160.41784.91790.00575 -1.1436 0.0327 -1.01430.43206.54120.00579 -2.1132 0.0213 -1.63100.45476.34120.0073100.5136 2.1349 0.71360.38165.91070.0068110.3101 2.5414 0.43210.48166.01730.005912 0.3821 2.1185 0.53180.41166.13410.006313 -1.9718 0.0197 -1.73410.41297.12130.0093140.6921 4.2118 1.13170.51376.91380.0097为保证所研究结论的可靠性，本研究用schoenfeld残差图对上述初筛出的协变量进行PH假设检验，各协变量按表1的标准进行分层之后所作的曲线图表明，各变量残查图散点随机分布，因此可以认为各协变量满足PH假设。这保证所研究引入COX模型的参数质量，结果同时还表明所研究的COX比例风险模型适用于初治肺结核首次抗痨治疗临床治愈后复发事件的危险因素随访研究。为研究考察所建立的COX模型对新的单个病例复发事件的预测能力，我们应用了schemper的V2进行解释变异度量，结果V2值高达49.1%。讨 论初治肺结核首次抗痨治疗临床治愈后的复发现象是一项长期围绕防痨界的难题，也是肺结核病难以控制的原因之一。众所周知，有多种因素共同参与了复发事件，国内外对此虽有不少研究，但大多数是建立在单因素、线性分析基础之上，而且忽略了各因素之间的交互作用，笔者认为此有欠妥当。对此，本研究采用历史前瞻性定群研究设计进行探索，由于此类研究资料含右截尾数据，本研究还同时考察了病例复发期的分布特征，发现复发期分布非正态，因此此时如用一般分析方法进行分析则结论将令人质疑231012。本研究所采用的统计分析方法COX比例风险模型是一种适用于对含截尾数据进行分析的多因素回归模型，原始资料分布类型可以是未知，它排除了混杂因素的干扰，是目前研究预后因素时必须考虑的工具，属于半参数模型，对自变量类别的分布没有限制，其基本形式为：h(t/x)=h0(t)exp(x)。一个比例风险模型具有不同个体有成比例的风险函数性质，即对于两个协变量X1和X2，h(t/x1)和h(t/x2)不随时间t改变，简称PH(proportional hazards)假定，如违反此假定，COX模型是无效的，需要更复杂的分析方法。另由于本研究随防期长达36年及病例依从性好，因此失访病例及截尾数据相对减少，同时由于本研究用schoenfeld残差图进行了协变量的PH假设检验6714，从而在一定程度上保证研究结论的可靠性。本研究从14个待选观察指标中筛选出9个对初治肺结核经首次抗痨治疗临床治愈后的复发事件有影响的因子（协变量）。本研究表明：高年龄是影响复发事件的危险因素之一，推测这可能与老年人体质相对差，抗体免疫水平相对低下有关。合并糖尿病是复发的危险因子，提示肺结核病人临床治愈后更应加强血糖控制，才能控制或减少复发。停药时残留空洞与复发事件相关，但本研究并未发现空洞数目多少与复发事件之间存在有数量依赖关系。痰菌耐药与复发事件相关，提示应根据药敏试验采取有力的抗痨方案进行治疗，才能减少复发。吸烟与否与复发事件相关，并且发现吸烟量与复发率之间存在数量依赖关系，因此，应当提倡结核病人尽早戒烟，或减少吸烟量。免疫治疗与否及营养状况与复发事件呈负相关，推测营养条件差者机体免疫力亦差。而且营养差者大多由于经济条件差，因此居住环境亦差，更易造成复发。规则治疗与否与复发率呈负相关，规则治疗者复发率低。病人性别、婚姻状况、诊断分型、始治时病变范围与复发事件无直接关系。上述研究结果与刘祥荣2的结论基本一致。本研究由于引入了解释变异度量来考察所建COX模型的预测能力13，其值V2为49.1%,因此认为可以用所建COX模型对新的单个病例的复发事件发生的可能性进行预测,相信这将有助于我们采取更有针对性的措施控制肺结核病疫情。通过本研究表明，有多种因素参与了初治肺结核病经首次抗痨治疗临床治愈后的复发事件，因此提示要从根本上减少复发事件必须采取各种综合措施。由于此次研究病例局限于东莞市范围且研究病例数相对偏小，因此所建COX模型，有待于更大规模的临床实验予以进一步证实。参考文献R.Peto.Design and Analysis of Randomiged Clinical Trials Requiciug Prolonged Observation of Each Patient.Br.J.Concer,1977:38(1):139. 刘祥荣,肖威志,李拯民,等.肺结核化疗后复发及影响因素研究.中华结核和呼吸杂志,1994,16(2):69-72.易来龙,胡春梅,陈德添,等.61例复治涂阳肺结核化疗失败原因分析.中国防痨杂志,1998,增刊,41.Kennech RH.Graphical methods for asses