基因多态性与心血管疾病个体化用药.ppt

基因多态性与心血管疾病 个体化用药,吕永楠 武汉大学人民医心血管内科,临床病例,患者，男，57岁 因“突发胸痛不适2小时”入院 既往史：高血压病10年，血压最高达170/100mmHg，服用氨氯地平，平素血压控制在130/80 mmHg，吸烟史20年，一天一包，余无特殊,冠状动脉造影检查提示LAD 重度狭窄并行PCI术,术后给予患者治疗方案,阿司匹林片 0.1 TID 氯吡格雷片 150mg QD 阿托伐他汀钙片 20mg QN 培哚普利片 4mg QD 氨氯地平片 5mg QD,术后一周后患者再发胸痛,这是为什么？,高危人群易形成血栓 血管内皮的损伤 阿司匹林抵抗 氯吡格雷抵抗,心血管疾病药物的个体化治疗,目前临床诊疗流程,个体化治疗,个体化治疗,个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略 提高临床诊疗效果 缩短个体药物达标时间 减轻患者经济负担 避免药物不良反应,相关概念,基因是DNA（脱氧核糖核苷酸）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段,相关概念,基因多态性是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型,相关概念,药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,活性药物VS前体药物,基因多态性影响药物活性机制,FDA关于药物基因检测,华法林,目前国际上最常用的长效抗凝剂，为活性药物 华法林主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，延长凝血酶原活化时间，达到抗凝的目的 华法林的维持剂量在不同的种族、群体和个人有明显的差别，剂量过小不能达到满意的抗凝效果，剂量过大会导致致命性出血,华法林狭窄的有效血药浓度范围,华法林抑制凝血的作用机制,不同基因型患者临床特点,DANDREA et al.BLOOD,15 JANUARY 2005 VOLUME 105,NUMBER2,CYP2C9*2 与CYP2C9*3降低华法林的使用剂量,VKORC1-1639GA 降低华法林的使用剂量,氯吡格雷,氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酶腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP诱导的血小板凝集，因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷,氯吡格雷是前体药物，CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物从而发挥效应 随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效-氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抗血小板机制,CYP2C19基因多态性与CY2C19酶活性的关系,CYP2C19基因多态性,携带CYP2C19*2和CYP2C19*3的患者为氯吡格雷弱代谢者，需提高药物剂量 携带CYP2C19*17的患者为氯吡格雷强代谢者，需降低药物剂量,GDRClCE研究,随访1年，CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）,临床研究-circulation,研究表明与CYP2C19 野生型纯合子（ *wt/*wt）比较，杂合（*wt/*17）和纯合 （*17/*17）等位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值; 但同时出血的风险也显著增加,血小板聚集率,出血风险,Sibbing D，Circulation.2010;121(4):512-8.,美托洛尔,一种以1肾上腺素能受体(1-adrenegic receptor) 阻滞作用为主（心脏选择性）的药物，用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病,CYP2D6 基因多态性,CYP2D6 基因多态性对 倍他乐克药性影响,小结,心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和遗