gf-310万能粉碎机清洁验证工作的组织与实施

GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证万能粉碎机清洁验证 文件编号：文件编号：STST VPVP 04C004A04C004A 二二一一年十一月一一年十一月 目目 录录 一、一、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证项目提出的背景及依据万能粉碎机清洁验证项目提出的背景及依据 二、二、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证工作的组织与实施进度计划万能粉碎机清洁验证工作的组织与实施进度计划 三、三、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证方案万能粉碎机清洁验证方案 四、四、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证验证报告万能粉碎机清洁验证验证报告 五、五、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证合格证万能粉碎机清洁验证合格证 六、再验证六、再验证 一、一、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证清洁验证提出的背景与依据万能粉碎机清洁验证清洁验证提出的背景与依据 本次制剂四工段 GF-310 万能粉碎机清洁验证项目是对本公司新订 GF-310 万能粉碎机设备清 洁标准操作规程（SOP CM 40028A）的首次验证，旨在通过验证确认本公司新订 GF-310 万能粉 碎机设备清洁标准操作规程（SOP CM 40028A）切实可行。 本次制剂四工段 GF-310 万能粉碎机清洁验证项目系根据公司验证领导小组制定的公司制剂 四工段首次 GMP 认证验证工作总计划书提出。 二、二、GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织与实施进度计划万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织与实施进度计划 1.1. GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织 根据公司验证管理制度和本次公司制剂四工段首次 GMP 认证验证工作总计划书 ，公司制 剂四工段 GF-310 万能粉碎机清洁验证工作系由公司清洁验证小组组织实施，验证小组组成成员 及职责如下表： 验证小组成 员姓名 岗位/职务/职称本项目验证工作职责 2.2. GF-310GF-310 万能粉碎机清洁验证实施进度计划万能粉碎机清洁验证实施进度计划 根据公司制剂四工段首次 GMP 认证验证工作总计划书 ，GF-310 万能粉碎机清洁验证工 作实施进度计划安排如下表： GF-310 万能粉碎机清洁验证方案起草 GF-310 万能粉碎机清洁验证方案审核批准 GF-310 万能粉碎机清洁验证实施时间安排 GF-310 万能粉碎机清洁验证报告编写 GF-310 万能粉碎机清洁验证报告审核批准 GF-310 万能粉碎机清洁验证方案万能粉碎机清洁验证方案 验证文件编号 方案编写人 工程部部长年 月 日 生产负责人年 月 日 方案审核人 质量负责人年 月 日 方案批准人总工程师/质量受权人年 月 日 目目 录录 1 1、概述、概述 2 2、验证目的、验证目的 3 3、职责、职责 3.1 验证领导小组 3.2 工程部 3.3 质保部 3.4 质检部 3.5 制剂四工段 3.6 质量受权人 4 4、原理、原理 5 5、设备、产品特性描述以及检测对象风险评估、设备、产品特性描述以及检测对象风险评估 5.1 设备特性描述 5.2 使用本设备生产的产品 5.3 参照检测对象的选择 6 6、验证内容、验证内容 6.1 验证的准备工作 6.1.1 验证所需文件资料 6.1.2 验证所需同的试验条件 6.2 确定最差条件参数： 6.3 取样计划 6.3.1 取样点的确定 6.3.2 取样方法的确定 6.3.2.1 化学验证取样 6.3.2.2 微生物验证取样 6.4 确定残余物限量标准 6.4.1 化学样品可接受标准 6.4.2 微生物取样可接受标准 6.5 确定检验方法 6.6 验证次数 6.7 验证实施 6.7.1 清洁效果的验证 6.7.2 清洁存放期的验证 7 7、拟订验证周期、拟订验证周期 8 8、验证结果评定与结论、验证结果评定与结论 9 9、附件、附件 三、三、GF-310 万能粉碎机清洁验证方案万能粉碎机清洁验证方案 1 1、概述概述 GF-310 万能粉碎机是制剂四工段制粒设备，需要用该设备进行生产的产品。在 GF-310 万能 粉碎机设备验证过程中建立了 GF-310 万能粉碎机设备清洁标准操作规程（SOP CM 40028A） 。 由于 GF-310 万能粉碎机需要更换品种生产，为防止出现交叉污染，建立的清洁规程必须能 够保证按规程清洁后，设备表面残余物以及微生物污染不得超过预先确定的限度要求。 2、验证目的、验证目的 为确认 GF-310 万能粉碎机的清洁规程能够使设备清洁后，表面残余物不超过规定的残余物 限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。验证过程应严格按照本方案规 定的内容进行。 3、职责、职责 3.1 验证领导小组 1.负责验证方案的审批。 2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.负责验证数据及结果的审核。 4.负责验证报告的审批。 5.负责发放验证证书。 6.负责再验证周期的确认。 3.2 工程部 1.负责组织试验所需仪器、设备的验证。 2.负责仪器、仪表、量具等的校正。 3.3 质保部 1.负责拟订验证方案。 2.负责取样。 3.起草验证报告，报验证领导小组，发放验证证书，再验证周期的确认。 3.4 质检部 1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 2.负责样品的检验。 3.负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析。 3.5 制剂四工段 1.负责设备的清洁。 2.负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。 3.6 质量受权人/总工程师批准 1.负责验证方案的批准 2.负责验证报告的批准 4、原理、原理 本验证方案选择最不利清洁条件，对 GF-310 万能粉碎机清洁规程进行验证。首先根据下一 批最小批量的最大允许残留量（10mg/kg）以及与产品接触的所有设备总面积，计算得到单位面 积上的残留量，然后，用棉签擦拭取样、溶媒冲洗取样、最终冲洗水取样，对取得的样品进行化 学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残余物可接收限 量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。 5、设备、产品特性描述以及检测对象风险评估、设备、产品特性描述以及检测对象风险评估 5.1 设备特性描述，见表 1：描述设备的材质、容量等特性。 表 1：GF-310 万能粉碎机设备特性描述 设备编号设备名称万能粉碎机 设备型号所属部门设备位置 设备特性项目 设备材质 生产能力 主轴轴速 粉碎细度 进料粒度 电机功率 除尘电机功率 外形尺寸 参数确认 参数确认人： 年 月 日 工程部部门复核： 年 月 日 5.2 使用本 GF-310 万能粉碎机生产的产品清单，见表 2：列出用本设备生产的产品的名称、规格、 批量、活性成分等特性，并对加工过程进行简单描述。 表 2：使用 GF-310 万能粉碎机生产的产品特性描述 使用使用 GF-310GF-310 万能粉万能粉 碎机生产的产品名称碎机生产的产品名称 规格规格批量批量活性成分活性成分工艺简述工艺简述 参数确认 参数确认： 年 月 日 质保部复核： 年 月 日 5.3 参照检测对象的选择： 本验证方案以活性成分为主要检测对象，根据使用本设备进行生产的产品有：阿胶颗粒、阿 胶当归颗粒、健胃消食片、聚乙二醇 4000 散、蒙脱石散等品种，其中健胃消食片、聚乙二醇 4000 散、蒙脱石散等三个品种均只粉碎蔗糖、香兰素等辅料。经风险分析及评估各产品活性成分 的特性，选择在水中溶解度最低、活性或毒性较强的活性成分作为参照检测对象，在设备生产该 品种结束后，进行清洁验证。风险分析及评估表即检测对象选择与确定表见表 3。 表表 3 3：风险分析及评估表即检测对象选择与确定表：风险分析及评估表即检测对象选择与确定表 毒性比较毒性比较日服用剂量比较日服用剂量比较溶解性比较溶解性比较 制剂品种制剂品种 活性成活性成 分分 毒性毒性 分值分值 毒性描述毒性描述 服用服用 计量计量 分值分值 日服用剂量日服用剂量 溶解性溶解性 分值分值 溶解比例溶解比例 溶解情溶解情 况况 风险风险 系数系数 综合综合 排序排序 6、验证内容、验证内容 6.1 验证的准备工作 6.1.1 验证所需文件资料 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、计量器具等 应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器 等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程，并进 行培训，将情况记录于下表 4；将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于下表 5。 表表 4 4：验证所需的文件资料、存放及培训确认表：验证所需的文件资料、存放及培训确认表 表表 5：验证所需检验仪器、仪表、量具清单及校正情况：验证所需检验仪器、仪表、量具清单及校正情况 验证方案 检测对象 名称规格型号仪器编号校正结果校正有效期 记录及复 核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日 6.1.2 验证所需的试验条件：列出验证所需的试验条件，包括：清洁剂、消毒剂；检验仪器、器 资料名称文件编号存放处是否培训 记录及复核 记录人： 年 月 日 质保部门复核： 年 月 日 具及其它条件。见下表 6：验证所需试验条件 表表 6：验证所需试验条件：验证所需试验条件 名称规格数量准备方法 试 验 条 件 记录及 复核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日 6.2 确定最差条件参数： 根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算残余物限量。 参数名称、选择原则见下表 7，确定结果见表 8。 表表 7：设备清洁验证最差条件参数选择：设备清洁验证最差条件参数选择 条件参数名称选择原则 批量选本组产品中的最小值 棉签擦拭取样位置及面积（cm2/棉签） 棉签擦拭取样位置：选择最难清洗的部位； 棉签取样面积：每个棉签擦拭 25 cm2，每个点取 100 cm2； 允许残留量最大比例值10mg/kg 设备与产品直接接触的内表面积（cm2）取实测值 冲洗溶剂体积（ml）取实际用量 回收率一般取 50% 表表 8：设备清洁规程验证最差条件参数确定表：设备清洁规程验证最差条件参数确定表 设备编号设备名称 设备型号所属部门存放位置 产品名称活性成分规格批量 批重量 （kg） 风险系数综 合排序 参数名称选择原则单位参数值 风险系数综合排序选最大值/ 下批产品批量选最小值Kg 棉签取样面积固定值cm2 设备内表面积取实测值cm2 冲洗溶剂体积取实际用量ml 参数 确定 取样回收率约定值（50%） 记录及复 核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日 质保部部门复核： 年 月 日 6.3 取样计划 6.3.1 取样点的确定 棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、 实际经验判断设备最难清洗的部位。 溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。 最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。 清洁验证取样点确认下表 9。 表表 9：设备清洁程序验证取样点确定表：设备清洁程序验证取样点确定表 设备编号P00249设备名称万能粉碎机 设备型号GF-310所属部门 生产制造部 制剂四工段 设备位置粉碎过筛室 C-P0427 取样点编号取样点位置取样方法检验目的备注 记录及复核 记录人： 年 月 日 质保部部门复核： 年 月 日 附取样点位置图：（图 1） 6.3.2 取样方法的确定 6.3.2.1 化学验证取样 6.3.2.1.1 棉签擦拭取样：针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在 设备上可能的残留量。 棉签擦试法取样：设备清洁结束后，对机器表面、内部及缝隙间等，用不锈钢镊子夹住用纯 化水或适当的清洗溶剂浸润的棉球在设备 25cm2面积的表面、边角缝隙、最容易为固体残留物、 液体残留的地方擦拭三遍取样（横擦竖擦各一次则算一遍） ，共取 4 个点（100cm2） ，然后分别放 入装有规定溶剂（如：10m 纯化水或适当的清洗溶剂）试管中振摇（或用超声波振荡） ，使残留物 从棉球中释放出来供测试残留量。 棉签擦拭取样示意图：（图 2） 6.3.2.1.2 溶媒冲洗取样：采用对活性成分溶解效果好、安全无毒的溶媒，冲洗设备内表面，评 价活性成分在整个设备内表面（或与物料接触部位）的潜在残留量。 6.3.2.1.3 最终冲洗水取样：用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分（包括清洁剂） 的潜在残留量。 6.3.2.2 微生物验证取样：微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点 取样。 棉签擦拭法取样：评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌 pH7.0 蛋白胨缓 冲液润湿，在最难清洗部位擦拭取样。 方法：设备清洁结束后，对机器表面、内部及缝隙间等，用不锈钢镊子夹住用已灭菌用 pH7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液润湿的棉球在设备 25cm2面积的表面、边角缝隙、最容易为固体残留 物、液体残留的地方擦拭三遍取样（横擦竖擦各一次则算一遍） ，共取 4 个点（100cm2） ，然后分 别放入装有 10mlpH7.0 氯化钠蛋白胨缓冲液试管中振摇（或用超声波振荡） ，使残留物从棉球中 释放出来供测试残留量。棉签擦拭取样示意图（同上图 2） 。 6.3.2.3 取样回收率试验：用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备 材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测 定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行 3 次回收率试验，取计算结果 的平均值作为取样方法的回收率。若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取 50%。 6.4 确定残余物限量标准（参见 2010 年版药品 GMP 指南） 6.4.1 化学样品可接受标准 6.4.1.1 参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无 可见残留物或残留物气味。 6.4.1.2 棉签擦拭法取样，活性成份最大允许残留量为下批产品最小批量的 10mg/kg，单位面积设 备表面残留限度计算公式为： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 擦拭法单位面积允许最大残留量 = 与产品接触的所以设备总表面积(cm2) 棉签擦拭法取样残留量计算表见下表 9。 6.4.1.3 溶媒冲洗取样，活性成份最大允许残留量为下批产品最小批量的 10mg/kg，每 ml 冲洗溶 媒中的最大允许残留量（g）计算公式为： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 溶媒冲洗法允许最大残留量 = 冲洗溶媒体积(ml) 溶媒冲洗取样残留量计算表见下表 9。 表表 9：棉签擦拭法取样残留量以及溶媒冲洗法残留量计算表：棉签擦拭法取样残留量以及溶媒冲洗法残留量计算表 检测对象产品名称： 活性名称： 棉签擦拭法取样 残留量 计算方法： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 与产品接触的所以设备总表面积(cm2) 溶媒冲洗法残留 量 计算方法： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 冲洗溶媒体积(ml) 计算结果计算结果 参数 下批产品的最小批 量（kg） 该批与产品接触的所 以设备总表面积(m2) 冲洗溶媒体 积(ml) 取样回收 率 残留量计算 结果 棉签擦拭法 取样法 溶媒冲洗法 记录及复核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日 残留量确认 棉签擦拭法取样法残留量： 溶媒冲洗法残留量： 质检部： 年 月 日 质保部： 年 月 日 6.4.1.4 最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光光度法进行分析，在波长 210360nm 范围内，吸收度应不超过 0.03。 6.4.2 微生物取样可接受标准： 棉签取样法：50 CFU/棉签 6.5 确定检验方法 6.5.1棉签擦拭、溶媒冲洗取样：样品用 HPLC、紫外法或灵敏度类似的方法进行检测。擦拭法 检验方法确认/验证记录表见下表 10： 表表 10：擦拭法残留量检验方法确认：擦拭法残留量检验方法确认/验证记录验证记录 已有法定标准依 据：擦拭法检验方法 类型自拟检验方法自拟依据： 注：如需要续页请附在该页后即可。 确定检验方法 检验及复核 检验人： 年 月 日质检部部门复核： 年 月 日 部门确认 质检部： 年 月 日 6.5.2最终冲洗水取样：样品用紫外-可见分光光度法进行扫描检测，同时用冲洗用水做空白对 照。 6.5.3微生物取样：用菌落计数法进行检测。 6.6 验证次数 检测对象所对应的产品连续生产 3 批，每批产品生产结束后进行清洁，均应按本验证方案进 行验证。 6.7 验证实施 6.7.1 清洁效果的验证：经确定的验证批次生产结束，操作人员按 GF-310 万能粉碎机清洁规程进 行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录下表 11。验证 应连续进行 3 次。 表表 11：设备清洁规程验证检测结果记录：设备清洁规程验证检测结果记录 设备编号设备名称 所属部门 生产制造部 制剂四工段 设备位置 粉碎过筛 室 C- P0427 取样人/QA 药品名称批号取样日期 检测项目化学检测结果微生物检测结果 外观检查 棉签擦拭取 样 溶媒冲洗 取样 最终冲洗水 取样棉签擦拭取样 可接受标准 无可见残留 物或气味 吸收度 0.0