晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展.ppt

晚期NSCLC一线化疗后 维持治疗的进展,中山大学肿瘤防治中心 张力 教授 2011年2月19日 上海,维持治疗定义,肿瘤体积最小时给予治疗 进展前尽可能拖延无进展生存期 临床目标：缓解症状复发或恶化,诊断,缓解或稳定,PD,死亡,一线含铂两联化疗 (4 周期),维持,2-3线,维持治疗定义,肿瘤体积最小时给予治疗 进展前尽可能拖延无进展生存期 临床目标：缓解症状复发或恶化,诊断,缓解或稳定,PD,死亡,一线含铂两联化疗 (4 周期),维持,2-3线,维持治疗,一线治疗,晚期NSCLC维持治疗的不同治疗策略,X, Y：细胞毒药物,1. 靶向药物,3. 药物Y,2. 药物X,X+铂类+靶向药物,X+铂类,X+铂类,原药 维持治疗,换药 维持治疗,靶向药物 维持治疗,问题1：维持治疗中继续用化疗是否可行？,原药维持治疗,Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010,原药维持治疗,换药维持治疗,Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010,换药维持治疗,问题1：维持治疗中继续用化疗是否可行？,结论：维持治疗中继续用化疗有疗效， 但血液毒性大。,问题2：靶向药物维持是否可行？,靶向治疗维持治疗,Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010,Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599),Primary endpoint: overall survival Avastin 15mg/kg i.v. every 3 weeks Carboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeks Patients in the Avastin plus CP arm received single-agent Avastin until disease progression,Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878),CP 6 (n=444),Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434),PD*,PD,*No cross over permitted,Avastin every 3 weeks until progression,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42,Months,Probability,HR=0.79 (0.670.92); p=0.003,10.3,12.3,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250,Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599),J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral),FLEX 研究,J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral),SATURN研究设计,TITAN or off study,(n=889),既往未化疗的 IIIB/IV NSCLC n=1,949,CR, PR, SD,1:1,4周期一线 含铂两药 标准化疗*,PD,安慰剂,PD,Off study,特罗凯 150mg/d,PD,Off study,肿瘤样本 (强制性),根据EGFR 免疫组化蛋白表达分层,*含铂方案可以为以下任何之一： 紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂； 长春瑞宾+顺铂,主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010,主要终点PFS*: ITT患者,PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010,EORTC08021 研究设计,统计学设定 研究期望能检测到易瑞沙维持治疗的总生存期能从11个月延长到14.1个月 (HR=0.78)，即提高28%，需要入组598例患者，需要观察到514例死亡事件 当入组了173例患者后，由于入组速度较慢，因此研究提前结束,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,两组基线条件基本平衡,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,主要为高加索裔患者,吉非替尼维持治疗显著降低进展风险, 进展风险降低39%,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,两组生存尚未达到统计学显著性差异,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,血液/生化不良事件,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,EORTC 研究启示,吉非替尼维持治疗显著延长无进展生存期 吉非替尼用于维持治疗耐受性良好 由于该研究未完成计划入组，仅基于入组的149例患者的数据，两组生存期无显著性差异 值得在亚裔患者中进行验证,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).,INFORM研究,分层条件 病理（腺癌/非腺癌） 吸烟史（不吸烟者/吸烟者）,中国26家中心参与,研究已结束，将于2010年在国际大会发表,主要终点：PFS 次要终点：RR QoL OS 安全性,问题2：靶向药物维持是否可行？,结论：维持治疗中用靶向药物有疗效， 且安全耐受。单抗类药物的经济负担大,问题3：靶向药物维持治疗是否优于化疗维持治疗？,吉非替尼比较培美曲赛维持治疗(II期) 研究设计,bid=每天两次；CR=完全缓解；d=天；IV=静注；PD=疾病进展；PFS=无进展生存期； PR=部分缓解；PS=体力状态；q=每；SD=疾病稳定；w=周；*第II周期内给予顺铂任意2周期,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,两组基线特征平衡,P = 培美曲赛；C = 顺铂；ECOG = 东部协作肿瘤组,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,C=顺铂； P=培美曲赛；G=吉非替尼； CNS=中枢神经系统；NA=未提供；NOS=不明确 *患者可能具有多发疾病位置，因此可能重复计算,吉非替尼维持治疗进展风险显著低于培美曲赛,*对治疗阶段两组治疗、性别和肿瘤组织学的交互影响进行调整后的Cox模型 调整的Cox模型*(入组后比较第二阶段部分治疗的PFS) 未调整的Cox模型 (入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS),Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,维持治疗期：吉非替尼组进展风险显著降低 HR (95% CI)=0.194 (0.075, 0.502) P0.001,即使排除鳞癌患者并计入一线化疗期 吉非替尼组仍有统计学显著性优势,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,未调整的Cox模型(入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS),注：非预设亚组或分层随机的分层因素,目前未观察到生存有显著性差异,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,两组后续治疗不平衡,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,*患者可接受1次以上的后续治疗,吉非替尼维持治疗耐受性良好,ALT = 谷丙转氨酶；* 3/4级任何4-5级不良事件各级2例,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,研究结论,一线顺铂培美曲塞治疗后以易瑞沙序贯治疗较序贯培美曲塞治疗显著延长无进展生存期，中位PFS超过了9个月 尽管中位生存期的数据尚不成熟，但初步结果显示两组的总生存时间均较理想 值得进一步评估EGFR突变状态对序贯策略的影响,Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).,正在进行的维持治疗III期临床研究,,问题3：靶向药物维持治疗是否优于化疗维持治疗？,答案：初步结果显示毒副反应方面的优势存在， 但是疗效/价格比方面有待进一步评价,问题 4：哪些患者应当接受维持治疗？,维持治疗的必要性,一线化疗后“等待”的结果（来自随机III期维持治疗研究）： 50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展 到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗,维持治疗改善PFS,Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010,JMEN：维持治疗非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),Log-rank p0.0001,HR=0.10 (0.040.25),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78 (0.630.96),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,EGFR 突变型,EGFR 野生型,两组交互检验 p0.001,PFS probability,SATURN: 根据EGFR基因突变状态的PFS,2009 WCLC,FLEX 研究,JTO 2008, Vol 3: abs