生理药理学教学资料汇编：7第六章胆碱受体激动剂.ppt

第六章 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为： 第一节 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱 毛果芸香碱 第二节 N 胆碱受体激动药 烟碱,胆碱酯类： 乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱,生物碱类： 毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱,M胆碱受体激动药,乙酰胆碱,M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱,M样作用（小剂量） (1)心血管系统：心率减慢（负性频率），心搏力减弱，血管平滑肌扩张。总效应使血压下降(迷走神经)。 (2)平滑肌：胃肠道运动增加，小支气管、膀胱、尿道及子宫收缩。虹膜括约肌收缩。 (3)腺体分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、肠腺、胆汁、汗腺、泪腺分泌增加。,2019/6/12,4,M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱,N样作用（大剂量） (1)NN受体激活：全部植物神经节兴奋，亦激活肾上腺素髓质，释放肾上腺素。 总效应：副交感效应占优：胃肠道、泌尿道平滑肌收缩、腺体分泌增多； 交感效应占优：心缩力增强增快，小血管收缩，血压上升。 (2)NM受体激活：骨骼肌收缩。,【药理作用】,静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用：心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。 剂量增大，产生类似兴奋全部植物神经和运动神经的作用；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下，全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。 无临床应用，常作药理实验工具药！,问题：给犬注射M受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？,ACh ACh 阿托品 ACh ACh 2g 50g 2mg 50g 5mg,ACh对犬血压的影响,毛果芸香碱,眼的结构,眼球,眼球壁,内容物,外膜,中膜,内膜,角膜,巩膜,虹膜,睫状体,脉络膜,视网膜,房水,晶状体,玻璃体,眼球壁,眼球壁分为外膜，中膜和内膜；外膜又可分为角膜和巩膜，中膜分为虹膜，睫状体和脉络膜，内膜只有一层视网膜,眼球的内容物包括房水，晶状体和玻璃体。,内容物,视觉的形成,外界物体反射来的光线，经过角膜、房水，由瞳孔进入眼球内部，再经过晶状体和玻璃体的折射作用，在视网膜上能形成清晰的物象。物象刺激了视网膜上的感光细胞，这些感光细胞产生的神经冲动，沿着视神经传入到大脑皮层的视觉中枢，就形成视觉,M胆碱受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),作用机制：直接激动M受体 药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。 眼睛：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 腺体(汗腺、唾液腺）：分泌增加,拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用 上：抗胆碱药的作用 下：拟胆碱药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松驰的方向,拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用 上：抗胆碱药的作用 下：拟胆碱药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松驰的方向,(2),(M),瞳孔括约肌(M),瞳孔扩大肌(1),房水出路 (箭头示房水回流方向),缩瞳后，扩大了前房角的空隙，使眼内压降低,调节痉挛,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,睫状肌,悬韧带,临床应用,1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取,烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快。,药理作用,小剂量兴奋神经节N受体,大剂量抑制。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第七章 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase, ChE) 乙酰胆碱酯酶(AChE) 存在于胆碱能神经末梢，红细胞和肌组织中，可在胆碱能神经末梢与效应器接头或突触间隙终止ACh作用，其水解活性极高。 假性胆碱酯酶 存在于神经胶质细胞，血浆及肝脏中，对ACh特异性较低，还能水解苯甲酰胆碱。,胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图 Glu：谷氨酸 Ser：丝氨酸 His：组氨酸,第一步,第二步,第三步：水解,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine) 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药作用,易逆性抗胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine),作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶(ChE)， 使ACh大量堆积。 药理作用： 产生M样和N样作用 对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌兴奋作用最强；其原因是：抑制AChE；直接激动骨骼肌N2； 促进运动神经末梢释放ACh,新斯的明,临床应用：重症肌无力；手术后腹胀气和尿潴留；阵发性室上性心动过速；非去极化型肌松药过量中毒。 不良反应：胆碱能危象 其它抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱（毒扁豆）、吡啶斯的明、酶抑宁、加兰他敏（石蒜科）、依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、哈伯因和他克林、石杉碱甲（96年批准上临床，千层塔）。,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,杀虫剂：敌百虫、乐果、敌敌畏等 毒气：沙林、梭曼、塔崩等 工业增塑剂 毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续抑制ChE，使体内ACh大量堆积，产生一系列M样和N样症状。 中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜。,中毒表现,急性毒性： 轻症：M样症状为主：眼（瞳孔缩小）、腺体（分泌增加）、呼吸系统（支气管平滑肌收缩，呼吸困难）、胃肠道（呕心，呕吐，腹痛，腹泻）、泌尿系统（大小便失禁）、心血管系统（心律减慢，血压下降）。 中度中毒：M样+N样症状；N样症状有肌束颤动，肌无力等。 重度中毒：M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。 慢性中毒： 主要症状：神经衰弱、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小等。,有机磷酸酯类中毒的防治,预防：加强管理 急性中毒解救： 消除毒物 使用解毒药 及早、足量、反复使用阿托品(阿托品化) 同时使用ChE复活剂(中、重度中毒者) 慢性中毒的治疗,ChE复活剂,碘解磷定 药理作用： 1、使磷酰化ChE游离，恢复活性。 2、与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。 该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。 氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。,胆 碱 酯 酶 复 活 剂,第八章 抗胆碱药,胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。 分类： 受体选择性不同分：M13、N1、N2胆碱受体阻断药； 用途不同分：平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。,东莨菪碱,第一节 阿托品及阿托品合成代用品 （M胆碱受体阻断药）,1. 阿托品及阿托品类生物碱：,阿托品,山莨菪碱,东莨菪碱,樟柳碱,阿托品药理作用,阿托品可竞争性地拮抗乙酰胆碱，或其它M胆碱受体激动药对M受体的激动作用。阿托品和乙酰胆碱均可和M受体结合，不同的是阿托品与受体结合后，并不能激动受体，反而阻断乙酰胆碱与受体的结合，因此阻断了乙酰胆碱的活性。 抑制腺体的分泌（唾液腺、汗腺） 眼：瞳孔扩大，眼内压升高，调节麻痹。 松弛内脏平滑肌 解除迷走神经对心脏的抑制 扩张血管改善微循环作用 中枢兴奋作用,剂量,腺体,对唾液腺、呼吸道腺体分 泌抑制明显,胃酸分泌作用弱，但哌仑西 平作用明显,抑制汗腺分泌,用于全身麻醉前给药 严重盗汗、流涎症。,临床应用,眼,阻断瞳孔括约 肌M受体，a 受 体相对占优势 扩瞳，可持续 7-10日,阻断睫状肌的M 受体调节麻痹 ，视近物不清 （可维持7 12日),可致眼内压,虹膜、睫状体炎 验光 配镜（儿童,准确测出 晶状体屈光度) 青光眼禁用。,平滑肌,胃肠平滑肌 降低胃肠平滑肌的收缩幅度和频率 蠕动 胃肠括约肌 幽门括约肌若处于收缩状态，则可松弛 膀胱 膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少排尿 输尿管 作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差 胆管 对胆道系统作用不明显 支气管 作用弱,支气管哮喘主要用拟肾上腺素药,心脏,心率增快: 阻断心脏M2受体,心率 加快， 青壮年增加更明显（2mg 心率 35-40次/分) 心率减慢？0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。 阻断了副交感神经节后纤维突触 前膜M1受体，抑制了负反馈效应， 使Ach释放增多。,治疗窦房阻滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等,其他,阻断M受体,解救磷酸酯类中毒和某些毒蕈中毒。 1-2mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 中枢兴奋明显，10 mg 以上，中枢中毒症状明显。,不良反应及其防治,阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用。 一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸等 过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。 严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人为80-130mg。 误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等，也可出现上述中毒症状。 中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。,山莨菪碱 作用与阿托品相似，稍弱，对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高，毒性低主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。 东莨菪碱 外周作用与阿托品相似，对眼和腺体作用较阿托品强，其特点是对中枢有较强的抑制作用，可用于晕动病、麻醉前给药及震颤麻痹的治疗。,2. 阿托品的合成代用品,为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行的改造，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类： 扩瞳药 后马托品：适用于一般眼科检查。 解痉药 异丙托溴铵,哌仑西平（pirenzepine）,哌仑西平是一选择性M1受体阻断药，可选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌，但对M2、M3受体的阻断作用较弱。用于治疗消化性溃疡。,N胆碱受体阻断药,N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛，可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。根据作用机制的不同，此类药物可分为去极化型和非去极化型 两类。,N胆碱受体阻断药的常用药：,琥珀胆碱 （除极化型肌松药）,筒箭毒碱 （非除极化型肌松药）,N胆碱受体阻断药,除极化型肌松药 作用机制：和神经肌肉接头突触后膜N2受体结合，产生与ACh相似的持久除极化，使突触后膜的N2胆碱受体不能对ACh引起反应，而引起骨骼肌松弛。 特点：先有短暂的肌震颤,很快转为松驰；易产生快速耐受性；抗ChE药不能对抗此类药的肌松作用，反能加强；治疗量无神经节阻断作用。,?,作用机理,琥珀胆碱和N2受体结合,离子通道开放，,Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化 时间长于Ach引起的去极化。？因为琥珀胆碱由 假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.12分钟,而 水解Ach只需100s)。导致Na+通道持续开放和 持续去极化。,此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性， 强的电刺激可使肌肉收缩。,相阻断：,相阻断（去敏感阻滞，高频电刺激也 不引起肌肉收缩）：,琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极， 动作电位不能扩布。,虽然N受体对Ach具有亲和力，但Ach不能使 离子通道打开，其表现类似非去极化药物引 起的作用（如筒箭毒箭） 。,特点： (1)初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹 （肌肉瘫痪）：为什么？, 因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子 通道打开，引起终板膜去极化。, 因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀， 不能使运动终板膜同步去极化，其电位变 化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。, 病人清醒时用有窒息感，应先用硫喷妥钠 麻醉后，再用琥珀胆碱。,(2)抗AchE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救。,琥珀胆碱由假性AcE水解，假性AchE分布广， 但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min） 而ACh为真性AchE水解（100秒），新斯的明 也抑制假性AchE，使琥珀胆碱浓度升高， 加重中毒。,(3)快速耐受性,(4)治疗剂量无神经节阻断作用,体内过程,假性AChE,琥珀胆碱,琥珀单胆碱,胆碱+琥珀酸,2%原型肾排泄,临床应用,内窥镜检查：气管镜、食道镜,气管内插管，或手术需要。,松弛骨骼肌：,IV. 1分钟 起效，2钟达作用达高峰， 5分钟作用消失。为延长作用时间 可采用静脉滴注法。,松弛顺序：,颈部,肩胛,腹部,四肢。,以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、 舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌 麻痹作用不明显。,N胆碱受体阻断药,非除极化型肌松药 作用机制：与N2受体结合，竞争性阻断ACh对N2受体的激动，使骨骼肌松弛。 特点： 同类药物之间有相加作用； 氨基甙类抗生素（也有肌松作用）