肝脏肿大伴反复双下肢水肿1例分析.ppt

肝脏肿大伴反复双下肢水肿1例分析,曾敬科,病历摘要,患者吕，女性，18岁，主因“发现肝脏肿大16年，反复双下肢水肿1年”入院。 现病史 患者16年前体检发现肝脏肿大，化验肝功基本正常，无明显不适，先后于多家医院就诊但均未明确诊断肝脏肿大病因（具体诊治经过不详）。 5年前发现皮肤轻度黄染，未诊治。,病历摘要,1年前无明显诱因出现双下肢水肿，于当地医院就诊，化验肝功：谷丙转氨酶：34U/L，谷草转氨酶：53 U/L，白蛋白：21.7g/L，诊为“肝功异常原因待查”，予保肝及人血白蛋白支持治疗（具体诊治经过不详） ，病情好转出院。,病历摘要,患者为进一步明确诊断就诊于当地三甲医院，住院期间腹部MRI提示：1.肝硬化，肝内多发结节增生可能，脾静脉迂曲扩张，胆囊增大，下腔静脉肝内段局限性纤细，不排除布加综合症。眼科检查K-F环阴性。诊为“肝硬化 肝豆状核变性不除外，肝功能失代偿期 门脉高压，肝左叶结节性质待定，原发性闭经”，予保肝治疗病情好转（具体治疗经过不详），为明确肝脏病变拟行肝脏穿刺病理检查，但因患者凝血功能异常，该检查未进行。,病历摘要,出院后患者反复双下肢水肿，不伴腹胀，无尿量减少，无神志改变，于当地医院化验肝功提示：白蛋白：25g/L29g/L,间断予人血白蛋白治疗，双下肢水肿好转，但仍未明确肝病病因。今为进一步诊治门诊以“肝硬化”收入院。 发病来精神好，饮食、睡眠好，尿便无异常，体重无改变。,病历摘要,既往史：否认传染病史及其他非传染性疾病史。否认肝炎患者密切接触史，预防接种史不详，有血制品使用史（间断输入人血白蛋白）否认外伤史及手术史，否认药物及食物过敏史。 个人史：否认毒物接触史。否认疫区及牧区居住史，无烟酒嗜好。 月经史：无月经初潮。 家族史：否认家族遗传性疾病史。,病历摘要,入院查体：神志清楚，精神好。面色晦暗，皮肤巩膜轻度黄染，心音有力，心律齐，无杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。腹部软，无压痛及反跳痛。肝脏肋下3cm，剑下2cm，质硬，无触痛。脾脏肋下6cm，质韧，无触痛。肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性。双下肢轻度可凹性水肿。神经反射无异常。,病历摘要,化验检查： 血常规：WBC 3.93109/L，HB 122g/L， PLT 95109/L 肝功能及血生化： ALT 61.6U/L，AST 103.3U/L，TBIL 58.1mol/L，DBIL 20.2mol/L，ALB 26.8g/L，CHE 2909U/L，BUN 3.89mmol/L，CRE 46.4mol/L， Fe 28.4mol/L，Cu 12.7mol/L， 血氨：156g/dl 凝血项：PTA 73.8%,病历摘要,AFP 3.68ng/ml CA199 103.4u/ml 特种蛋白：铜蓝蛋白：0.189g/L 转铁蛋白：1.55g/L 1-抗胰蛋白酶：1.32g/L 铁蛋白：168.8ng/ml 病毒指标：阴性 自身抗体及亚型：阴性 甲状腺功能：正常,病历摘要,尿常规：RBC 8/HP， PRO+ 24小时尿蛋白定量：阴性 24小时尿铜定量：62.97g/24h （1530g/24h） 24小时尿砷定量：0.019ng/L(0.1) 便常规：黄色软便，潜血阴性,病历摘要,腹部B超：肝硬化，脾大，脾静脉增宽，肝内多发实性结节性质待定，胆囊炎，目前未探及腹水。 心脏彩超：主动脉瓣返流（少量），三尖瓣返流（少量）。 腹部血管超声：门静脉血流方向异常，门静脉主干内径狭窄（5mm）。 腹部CT：肝硬化，脾大，脾静脉增宽，侧枝循环形成，肝内多发结节，肝内外门脉管腔明显变细。 盆腔CT：子宫小,初步诊断,肝硬化 失代偿期 胆囊炎 原发性闭经 肝内多发实性结节性质待定,肝硬化病因,病毒性肝炎 酒精性肝病 胆汁淤积 肝静脉回流受阻：布-加氏综合征、缩窄性心包炎、 慢性心功能不全等。 药物或毒物 代谢障碍 ：血色病、肝豆状核变性、 IV型糖原累 积病、 1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳 糖血症、肝脏淀粉样变性 营养障碍 免疫紊乱 寄生虫病 原因不明,肝脏遗传代谢性疾病,血色病：常染色体隐性遗传病。主要由于肠粘膜缺陷导致肠道吸收铁增加，从而引起肝细胞内弥漫性过度铁沉积伴组织损伤。临床以肝硬化、肝脾肿大、关节炎、糖尿病及性功能减退为主要表现。 肝豆状核变性：常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。临床表现为：震颤、强直、抽搐、构音困难、肝硬化及角膜色素环，肝脏和脑基底神经节组织内铜沉积过量。化验血浆铜蓝蛋白减少、血清铜含量下降、尿铜增加及铜过量沉积于肝脏、角膜、脑基底节。,肝脏遗传代谢性疾病,1-抗胰蛋白酶缺乏症：血清蛋白电泳可见1-球蛋白缺乏。直接检测1-抗胰蛋白酶可确诊。成人1-抗胰蛋白酶缺乏症常表现为无症状性肝硬化，可伴肝癌。 IV型糖原累积病：罕见常染色体隐性遗传病。临床表现为肝脏肿大、消瘦、进行性肝功能损害。 半乳糖血症：罕见常染色体隐性遗传病。表现为肝损害及肝硬化。病理特征为肝脏脂肪浸润和肝内胆汁淤积。 肝脏淀粉样变性：该病为多器官系统功能损害。临床突出表现为巨肝，而肝功能仅轻度异常。建议除化验检查外，肝脏病理检查具有重要意义。,肝穿刺病理报告,肝豆状核变性 肝硬化 肝硬化结节多较小，为较宽的疏松纤维不规则分隔，结节周围带肝细胞或较小结节的几乎全部肝细胞明显肿大，胞浆疏松，常含大小不一的Mallory小体，部分细胞有退化，周围时有中小白细胞浸润环绕，时见毛细胆管胆栓 铜染色：大部结节肝细胞内见多少不一的阳性颗粒纤维间隔内炎症轻，部分可见小胆管增生，局灶混合性炎细胞浸润，时伴吞噬细胞聚集,图 1 肝细胞内出现大小不一的脂肪空泡, EM,图 2 肝细胞内线粒体大小形态不一,线粒体有异形, EM,图 3 肝细胞内较多脂褐素颗粒和畸形线粒体, EM,图 4 肝细胞线粒体内形成线条状结晶体, EM,ATP7B基因检测结果,exon 12 AGA-AAA，Arg952Lys（异常，A/G杂合） exon 16 GTC-GCC，Val1140Ala（异常，T/C杂合）,确定诊断,肝豆状核变性 肝硬化 失代偿期 胆囊炎 原发性闭经,肝 豆 状 核 变 性,1912年 Wilson 首先报道肝豆状核变性,并命名为Wilson病 ,但仅提出了该病变中肝硬化合并家族性 神经疾病二者之间的关系。 1921年 Haurowitz 认为肝脏和神经系统的病变统属于同一系统 ,并将其命名为“肝豆状核变性 ”。 1930年 Haurowitz 研究发现该病变的机体组织中 ,有过量的铜沉积 ,提出了铜代谢障碍是该病发生的本质。,1中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南.中华神经科杂志，2008，41（8） 2Roberts EA,Schilsky MLdiagnosis and treatment of Wilson diease:an updateJ.Hepatology,2008,47(6):2089-2111.,临 床 特 点,发病年龄 多在535岁，经基因诊断证实3岁及72岁均有。 临床表现 神经症状（锥体外系为主）和精神症状； 肝症状； 角膜K-F环（7岁以下患儿少见）； 其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。,临 床 特 点,临床分型 肝型：持续性血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化（代偿或失代偿）；暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）。 脑型：帕金森综合征；运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；精神症状。 其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 混合型：以上各型的组合。,临 床 特 点,辅助检查 铜代谢相关的生化检查： 血清铜蓝蛋白（CP）：正常为200500mg/L，患者200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至2岁、20的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征)血清CP亦可250g /g(肝干重)。,临 床 特 点,辅助检查 血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。 肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白降低；肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。 脑影像学检查：MRI比CT特异性更高。约85脑型患者、50肝型患者的MRI表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。,诊 断,AASLD推荐意见 355岁间任何不明原因的肝病患者均应考虑WD的诊断。年龄不能作为排除WD的诊断依据。 任何同时具有肝病和神经精神症状表现的患者均应排除WD诊断。 疑似WD的患者均应请有经验的眼科医师用裂隙灯检查是否有角膜K-F环，但即使在以神经精神症状为主要表现的患者中也不能以角膜K-F环阴性作为排除WD诊断。 血CPN50mg/L是诊断WD的有力证据.轻、中度增高的患者则需进一步分析。血CPN正常不能排除WD。,诊 断,所有WD患者均应进行24h尿铜检测。一般WD患者24h尿铜100g，但如发现患者24h尿铜尿铜40g则提示WD的可能，需进一步检查确诊。 24h尿铜1600g /24h,则支持WD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人其意义还不明确。 肝铜含量250g /g肝干重是WD的最佳诊断指标，对于诊断不明确的青少年患者应进行该项检查。对未经治疗者，如其肝铜含量4050g /g 肝干重,一般可排除WD。对有活动性肝炎或有WD其他临床表现的患者，如肝铜含量为75250g /g 肝干重，则需进一步检查以明确诊断。,诊 断,在接受治疗前，对所有伴有神经系统症状的WD患者均应进行神经病学和头颅MRI影像学评估，且神经病和头颅MRI影像学评估也应是对怀疑有WD神经系统状所有患者评估的一部分。 对任何临床及生化检查难以确定的疑似WD患者均应进行ATP7B全基因测序突变分析。对已查明突变患者的直系亲属，WD的筛查可应用单倍型分析或特定突变分析。 对所有有自身免疫性肝炎表现的患儿均应该进行WD筛查。,诊 断,对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗不敏感的患者均应进行 WD筛查。 对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑WD可能。 对任何伴有Coombs阴性的血管内溶血血清转氨酶轻至中度升高或血清AKP(IU/L)血清总胆红素(mg/dL)比值2的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑WD。,治 疗,驱铜及阻止铜吸收的药物 饮食治疗 对症治疗 肝移植治疗 康复及心理治疗,驱铜及阻止铜吸收的药物,促进体内铜离子排出的药物络合剂 青霉胺 二巯丙磺酸钠 二巯丁二酸钠 二巯丁二酸 阻止肠道对外源性铜的吸收药物 锌剂 四硫钼酸盐 中药治疗,D-青霉胺（PCA）,用法 青霉素皮试阴性才可服用。 剂量为7501000 mg/d，最大剂量可达2000 mg/d。 应从小剂量(250 mg/d)开始，每34天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达10002000 mgd为止。 小儿剂量为每日2030mg/kg。 维持量成人为7501000 mgd，儿童为600800 mgd。 应空腹服药，最好在餐前l h、餐后2h或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。 使用PCA过程中，建议每24周测24h尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24h尿铜量均为200500g，且症状稳定者，表示PCA用量足够，可减量或问歇用药。,D-青霉胺（PCA）,不良反应： 37一50的患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆。 服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热等症状； 长期服药可引起多种自身免疫疾病和血液疾病等。10一30的患者因各种毒副反应而不能耐受PCA。 过敏反应（高热、皮疹）多在用药后数日发生，应立即停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状较轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量PCA开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。,D-青霉胺（PCA）,推荐：WD孕妇在整个怀孕期间应继续用药，但用PCA或曲恩汀应减量。若需行剖宫产，在妊娠最后6周到伤口完全愈合，PCA用量不能超过250 mgd。服用PCA的妇女不宜哺乳。PCA有否致畸作用有争论，美国FDA对妊娠妇女使用PCA的规定为D级，即有证据表明有风险。 推荐：除严重肢体痉挛、畸形，严重构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者慎用或不用外，其他类型WD患者均适用。,其他驱铜及阻止铜吸收的药物,二巯丙磺酸钠（DMPS） 用法：DMPS 5mg/kg溶于5葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日1次，6d为1疗程，2个疗程之间休息12d，连续注射610个疗程。 不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。约5患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。 推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者。 二巯丁二酸钠（Na-DMS）和二巯丁二酸 （DMSA） 用法：Na-DMS既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用DMSA胶囊口服，此药可与PCA交替用，作为长期维持治疗。 不良反应主要是胃肠道和过敏等，约55患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。 推荐用于有轻、中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。,其他驱铜及阻止铜吸收的药物,锌制剂: 常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。 用法：成人剂量为 150mg/d(以锌元素计)，分3次口服；5岁以下50mg/d，分2次口服；515岁 75mg/d，分3次口服。在餐后1h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗WD，则24h尿铜量少于125g提示治疗量已满意。 不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。 锌剂对WD的疗效确切、价廉、药源充足、副作用少，近年已成为治疗下列类型WD的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受PCA治疗者以及wD各型的维持治疗。 缺点：起效慢(46个月)，严重病例不宜首选。,其他驱铜及阻止铜吸收的药物,曲恩汀：本药对铜的络合作用较PCA弱，不良反应则较PCA轻。1982年美国食品药品管理局指定为对不能耐受PCA的WD患者的用药。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受PCA的WD患者。 四硫钼酸盐：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与PCA相当，副作用则比PCA少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗。,其他驱铜及阻止铜吸收的药物,中药治疗 大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。 单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。 推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。,饮食治疗,避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。 尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。 勿用铜制的食具及用具。,适宜的低铜食物： 精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。 高氨基酸或高蛋白饮食。,对症治疗,震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1 mg，每日2次开始，渐加至24 mg，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5mg，每日1次或每日2次，逐渐加量，不超过2 mg，每日3次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔3040mg/d，分34次服。 肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔50 mg，每日1次或每日2次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮革类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬5mg，每日2次开始，可逐渐加至1020mg，每日3次；或乙呱立松50mg/次，每日3次，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射A型肉毒毒素。,对症治疗,舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮革类药物；对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。 精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯