胰岛素和其他降血糖药.ppt

1,34.胰岛素和其他降血糖药,药学院 药理教研室,1,2,2,糖尿病 Diabetes Mellitus，DM,是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。 其基本病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。 临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。,3,糖尿病的诊断标准,负荷后2h血糖,空腹血糖,空腹血糖受损（IFG）,糖耐量受损（IGT ）,糖尿病前期（pre-diabetes）,4,4,糖尿病流行病学,为当前全球发病率、病死率最高的5种疾病之一。 目前全球有DM病人2.2亿，中国超过9000万，发病率2.5，年增新发病人近百万。1型DM与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。,5,世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）,是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起的，定于每年的11月14日，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟,6,世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）,1992年-糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题 1993年-糖尿病儿童与成长 1994年-糖尿病与老年 1995年-糖尿病和教育，降低无知的代价 1996年-胰岛素与生命 1997年-全球的觉醒：改善生命的关键 1998年-糖尿病人的权利 1999年-糖尿病的代价 2000年-新千年糖尿病和生活方式 2001年-糖尿病心血管疾病与社会负担,2002年-糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素 2003年-糖尿病损害肾脏 2004年-糖尿病与肥胖 2005年-糖尿病与足部护理 2006年-糖尿病与脆弱人群 2007年-关心儿童和青少年糖尿病 2008年-青少年儿童的糖尿病 2009年-糖尿病预防与教育 2010年-糖尿病教育与预防 2011年-应对糖尿病，立即行动 2012年-糖尿病：保护我们的未来,7,7,糖尿病分类,1型糖尿病 IDDM 2型糖尿病 NIDDM 90%以上 （非胰岛素依赖型糖尿病）,8,2型糖尿病,患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。 胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。,9,9,10,10,糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。,12,12,第一节 胰岛素,Insulin：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激素，由A、B两条多肽链组成。 药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。 可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素 。,13,Charles Best,14,15,15,来源与化学,1、来源：胰岛细胞 药用：猪、牛胰腺提取 大肠杆菌合成（DNA重组技术） 2、化学：双肽链酸性蛋白质 在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱可将其破坏；口服无效，需注射给药 结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂,16,16,常用制剂,短效：正规胰岛素 中效: 低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素 中效与长效制剂：胰岛素+碱性蛋白 （珠蛋白/精蛋白）+ 微量锌,17,17,药理作用 1.对代谢的影响,1）血糖: 来源: 抑制 糖原分解 及 糖异生 去路：促进 糖原合成，加速Gs利用 2）脂肪： 合成，分解 3）蛋白质：合成，分解,18,18,药理作用 2.其他作用,1）心率，心肌收缩力，肾血流 2）钾离子转运 钾内流 细胞内K+ ,作用机制 受体介导,19,19,20,20,机制与靶细胞膜 R 结合产生效应,1.与-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化连锁反应,激活多种蛋白质及酶类，产生生物效应。 2.使GS载体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向细胞内转运。,21,Pathways of insulin signaling,22,22,临床应用,1.治疗糖尿病: 各型均有效 型：首选治疗药物 型：经饮食控制或口服降糖药无效的 2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者 如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷,23,23,3.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 4.纠正细胞内缺钾 RI + 氯化钾 + GS 促进钾离子内流,24,胰岛素制剂及特点,所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,25,25,不良反应,1.低血糖: 用量过大/未及时进食引起 表现：轻 出汗、头晕、不安、饥饿、心率 重 精神错乱、震颤、惊厥、昏迷 防治: 1）根据尿糖确定剂量 2）按时进食 3）饮用糖水纠正，重者静注50GS 4）随身携带糖果、食品 注意：乙醇、-受体阻断剂,26,26,不良反应,2.过敏反应: 荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克 3.局部脂肪萎缩： 可改用高纯度胰岛素,27,27,不良反应,.胰岛素抵抗（IR）: （1）急性抵抗: 应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素的物质，妨碍葡萄糖的转运和利用 处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大Ins用量,（2）慢性抵抗： 指无并发症的DM每日需胰岛素200u以上 机制： 受体前异常：体内产生抗体 受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力 受体后异常：靶细胞膜上GS转运失常 治疗：换用抗原性小的高纯度Ins或人Ins,29,给药方法的改进,Exubera,30,31,遥控功能 用遥控器进行 输注餐前量， 暂停/重新启动操作,胰岛素泵,“人工胰腺“,32,32,第二节 口服降糖药,1.胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、 曲格列酮、环格列酮、恩格列酮 2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁） 氯磺丙脲、格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 3.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍 4.葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平） 5.餐时血糖调节剂：瑞格列奈,33,33,一、胰岛素增敏剂 （罗格列酮、吡格-、曲格-、环格-）,药理作用,1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖 降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平 上调胰岛素受体数目 增强胰岛素的敏感性 加用罗格列酮可减少胰岛素的用量,34,2、改善胰岛细胞功能 保护细胞功能，减少其死亡 降低血浆游离脂肪酸水平 3、改善脂肪代谢紊乱 4、防治糖尿病血管并发症,35,作用机制,竞争性激活过氧化酶增殖受体(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生成、释放、转运和利用。,36,用于其它降糖药疗效不佳的II型DM， 特别是胰岛素抵抗者,临床应用,不良反应,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。,37,37,二、磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860） 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（美吡达） 第三代：格列美脲 格列齐特（达美康）,38,38,1.血糖 机制: 1）刺激胰岛细胞分泌胰岛素(主要) 2）降低血清糖原水平 3）增加胰岛素与靶组织结合能力 特点: 对正常人和糖尿病人均有效，但对胰岛功能完全丧失者无效,药理作用,39,葡萄糖,40,40,药理作用,2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）: ADH分泌及其作用 3.抗凝血: 防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）,41,格列齐特 对凝血功能的影响,1）减弱血小板粘附力 2）刺激纤溶酶原的合成 3）微血管对血管活性胺类的敏感性 4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平,预防或减轻糖尿病人微血管并发症,42,42,临床应用,1.糖尿病（胰岛功能尚未完全丧失的轻中型糖尿病） 2.尿崩症：氯磺丙脲,43,不良反应,皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛 氯磺丙脲： 可致肝损害、CNS症状、持久性低血糖等。 新型磺酰脲类药物少见低血糖。,44,药物相互作用,作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。 作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。,45,45,三、双胍类,降糖特点 只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用 临床应用 主用于型 DM，尤其肥胖者 与INS或磺酰脲类合用增加疗效 不良反应 最严重的是乳酸酸中毒。胃肠反应发生率高,甲福明（二甲双胍） 苯乙福明（苯乙双胍）,46,46,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,1.在小肠上皮刷状缘： 竞争性抑制-葡萄糖苷酶 Gs生成速度 延缓吸收 2.降低餐后血糖，用于餐后血糖明显升高者 3.主要副作用为胃肠反应,阿卡波糖（拜糖平）,47,47,五、餐时血糖调节剂,瑞格列奈,进餐时用药 优点：促进DM患者胰岛素生理性曲线的恢复，有效控制餐后血糖,48,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,49,49,临床应用,1、2型糖尿病 2、老年糖尿病 3、糖尿病肾病 4、对磺酰脲过敏者,51,51,选择口服降糖药需考虑的问题,对于肥胖的II型糖尿病人，年龄65岁以下者首选双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的II型糖尿病人可考虑用格列齐特。双胍类不易发生低血糖，较安全；而磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。 磺酰脲类宜于餐前1520min给药；双