膜分离技术在中药生产中的应用.doc

膜分离技术在中药生产中的应用【关键词】 膜分离技术 中药是中华民族几千年灿烂文化的瑰宝，它以自己独特的功效，在世界医学领域中占据了十分重要的地位。传统中药以“标本兼治”见长，通过调理人体肺腑、协调器官功能，充分发挥体内自身的因素，达到治病的目的。因此，传统中药兼有治疗和预防的功效。近年来，由于西药在治疗某些疑难病症和慢性病方面的局限性，以及长期服用西药后产生的抗药性和毒副作用等弊端，中药又重新唤起了人们的重视。特别是随着人类生活水平的提高和生态环境的恶化，人类回归自然的思潮日益强烈，所有这些因素为促进中草药的研究和发展创造了有利条件。 但是长期以来，我国的中药生产一直沿用煎煮、浓缩的陈旧工艺，不仅产品质量差，而且制药过程消耗大量的能量，使中药产品的市场越来越受到外来产品的排挤，更谈不上走出国门，走向世界。据报道，我国中成药在世界中药产品市场上所占比例仅15%。同中药大国的形象是不符的。为了改变中药生产落后的现状，必须在中药制备过程中采用先进的分离技术。近年来，膜分离技术的发展，受到人们极大的关注，并已在中药针剂生产中得到部分应用。日本等发达国家已使用超滤技术应用于中药的加工，代替传统的分离制备工艺，以达到降低生产成本，提高药品质量的目的。 膜分离技术是利用有选择性的薄膜，以压力为推动力实现混合物组分分离的技术，可将溶液中的物质按分子量大小进行分离，从而达到分离、分级、纯化、浓缩的目的。超滤是20世纪60年代兴起的一项膜分离新技术，由于超滤过程是一种简单的物理分离，在操作过程中无相应变化，不添加任何化学药剂；其次超滤设备的操作比较简单，滤膜可以反复、多次使用，因此在中药产业中应用具有其独特的作用和较大的开发潜力。 现将超滤技术的原理及应用简介如下。 1 超滤分离技术的原理和特点 1.1 超滤的基本原理 超滤的分离技术原理近似机械筛。当溶液体系经由水泵进入超滤器时，在滤器内的超滤膜表面发生分离，溶剂（水）和其他小分子量溶质透过具有不对称微孔结构的滤膜，大分子溶质和微粒（如蛋白质、病毒、细菌、胶体等）被滤膜阻留，从而达到分离、提纯和浓缩产品的目的。 1.2 超滤膜的结构特点 超滤膜上微孔具有不对称结构。在滤膜的工作面上有一层极薄的致密层，该层上微孔的孔径小至20150A，以下都是结构较疏松的支撑层，空隙大于150A。超滤膜一般具有两种典型的膜结构，这种膜结构使得液体在分离过程中大分子溶质的微粒随溶液切向流经膜表面时，由于液体的快速流动使得这些物质既不能进入致密细孔，引起膜的内堵塞，也不会停留在膜而上形成表面的堵塞。而小分子物质和溶剂则在压力驱动下穿过致密层上的微孔后，即能顺利穿过下部的疏松支撑层，进入膜的另一侧，从而使超滤膜在长期连续运行中保持较恒定的产量和分离效果，可长期、反复使用。 1.3 超滤与普通过滤比较 超滤与普通过滤方式有显著的差别，两者的区别见表1。 表1 超滤与普通过滤的比较 2 超滤技术的优点 水提醇沉、醇提水沉等传统除杂工艺，虽然基本上可以满足去除杂质、保留有效成分及制剂成型等要求，但大量研究及实践证明此工艺依然存在不少问题：首先是有效成分的损失。中药中的部分有效成分本来含量就很低，再经过水提醇沉、醇提水沉等除杂工艺，这些成分可能全部被沉淀而除去；另外， 由于杂质沉淀时的吸附和包埋等因素，也造成了有效成分较大的损失。其次，除杂效果不理想。中药提取液中的鞣质、淀粉、树脂和蛋白等，传统的水醇法不易除尽，因而固体收率依然很高，不仅给病人带来服用时的不便和痛苦，同时也使中药制剂容易吸潮变质，而且制剂口感较差。为了解决水提醇沉、醇提水沉等传统除杂工艺所存在的问题，有人将超滤技术应用于中药制剂的研究，发现超滤技术应用于中药制剂的研究具有以下几方面的优点。 （1）超滤时无相变，有利于保存中药的生理活性及理化稳定性，且超滤技术的应用会尽量多地保留方剂中多种有效成分，能保持中药方剂配伍的特点，特别是可以保留中药有效成分之一的微量元素。 （2）由于不耗用有机溶剂，与传统方法相比，膜分离技术可减少工序，缩短生产周期、降低生产成本，且整个工艺可连续进行，利于大规模生产。 （3）提高中药制剂的质量。高相对分子质量非药效成分或低药效成分的存在，降低了中药有效部位的浓度，加大了服用剂量，同时使中药口感差，易吸潮变质，难以保存，由于膜分离技术能最大限度地除去高相对分子质量非药效成分或低药效成分，因而是降低服用剂量、改善制剂的口感和成品性质的有效方法。 3 膜分离技术在中药制剂中应用的依据 中药的化学成分十分复杂，通常含有生物碱、氨基酸、有机酸、酚类、皂苷、甾体、萜类化合物以及蛋白质、粘液质、鞣质、糖类、淀粉、纤维素、无机盐等。其相对分子质量的分布很宽，为几十至几百万道尔顿。表2列出了部分中药中所含的主要成分的相对分子质量范围。其中高相对分子质量的物质主要是胶体和纤维素等非药用性成分或药用性较差的成分，而中药有效成分如生物碱、黄酮类、苷类等的相对分子质量较小，一般都在1000 以下。由此可见，中药的有效成分和非药用成分的相对分子质量差别很大，故选用适宜分子量截留值的滤膜，可选择性的去除杂质，保留有效成分。表2 部分中药所含的主要成分的相对分子质量国内外超滤膜和超滤组件产品的开发研究发展迅速。目前, 我国已有30 多个单位和40 多个厂家从事超滤膜的研究和生产，其产品适用范围广，装置和操作简单，且可实现连续和自动化操作，这就为超滤技术的应用提供了保证。 20世纪80年代以来，膜分离开始应用与中药制剂的生产。虽然该技术起步较晚，应用规模较小，但已受到人们极大的关注，其中尤以超滤膜的应用报道最多。在中药有效部位的提取、中药口服液、中药浸膏制剂等领域都有成功的实例。 4 超滤膜分离技术在现有中药生产中的应用 4.1 采用超滤工艺滤除中药水提取液中的大分子量杂质 对于分子量大于几万的中药无效成分，如纤维素、黏液质、树胶、果胶、淀粉、鞣质、蛋白质、树脂等成分，它们在水提液中多数被溶解，有的以固体微粒形式存在。 水提液在超滤前须采用压滤，离心或静置沉淀等方法，去除大部分团体物质。采用切割分子量较大的超滤膜可以滤除这些物质。从而达到去除大分子量无效成分的目的。尤其对去除蛋白质和多糖成分极其有效。此外超滤膜还能滤除醇提法不能去除的树脂成分。但由于各种药材水提液中的成分不尽相同，而通过超滤既要去除大分子量无效成分，又须保留水提液中分子量较小的有效成分，为此须进行仔细的滤膜筛选试验工作，确定滤膜的材质和切割分子量规格。当滤膜选择合适，超滤设备的运行参数和清洗方法亦通过试验予以确定的条件下，就可采用超滤法代替醇沉法滤除水提液中绝大部分大分子物质，进入下一步工序，最后制得中药制剂。 4.2 浓缩部分中药有效成分 对于几千分子量以上的中药成分，采用超滤膜分离技术进行浓缩，滤除药液中水分和小分子量杂质，可达到节省能耗、提高药品纯度的效果。当某些蛋白质、多肽和多糖等是中药的有效成分时，采用超滤法浓缩及其有效。在进行超滤时还能滤除无机盐、单糖等成分。当然在该项操作进行前须设法除去更大分子量的杂质和其他可沉淀成分。由于在超滤浓缩的同时，水分和小分子无效成分透过滤膜而被滤，从而提高了产品的纯度，比通常采用的薄膜蒸发法效果更为理想。 4.3 精制小分子量中药制剂 大部分中药有效成分的分子量小于一千，许多已制成注射针剂。采用切割分子量较小的超滤膜可以代替沉淀法实现对它的精制。例如切割分子量为几千或一万的超滤膜可以滤除鞣质、色素和小分子量蛋白质等成分；超滤注射剂药液，能显著地提高针剂的澄明度并除去热原，国内单位已有不少该项目的应用实例。 4.4 纳滤膜滤除无机盐和单糖 采用切割分子量很小的纳滤膜（切割分子量约为200500），可以滤除针剂等药品中的无机盐和菜糖等成分，实现精制的目的。 5 超滤技术应用中需要注意的问题 5.1 超滤膜的选择 根据欲滤物质的相对分子质量大小选择适当孔径的滤膜，是保证中药液体制剂的有效成分和保持相应的滤过速度最重要的一环。超滤膜选择包括截留分子量和膜材质的选择两个方面。膜的孔径或截留分子量的选择虽然主要是根据被分离物质的相对分子质量，但分子的实际尺寸是同分子的构型、分子的聚集状态及分子的柔韧性等有关，而且还与药物溶液的浓度有关。由于中药的粘度较大，高分子胶体物质较多，膜污染现象严重，因此一般情况下，膜的截留分子质量应选择稍大些，但在实际应用中，还要根据不同药物的不同性质进行实验选择。膜材质的选择也非常重要，目前常用的膜材料有醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚醚酮、聚砜、聚酰胺等，按其对水的亲和力分类，大致可分为两类：疏水性膜材料和亲水性膜材料。醋酸纤维素、聚丙烯腈等亲水性膜材料对溶质吸附少，截留分子量较小，但热稳定性差，机械强度、抗化学药品性、抗菌侵蚀能力通常不高；聚砜等疏水性膜材料机械强度高，耐高温、耐溶剂、耐生物降解，但膜透水速度低，抗污染能力较低。由于溶质与膜之间会有静电相互作用或电荷转移反应，因而膜表面的极性、溶液的pH 值（不同种类的超滤膜，其耐酸碱范围不同，一般PAN、PS、PSA 为pH 213， CA 为pH 56） 等对膜的分离效率影响很大，因而有必要对不同的膜材料进行考察。 5.2 待滤药液的预处理 由于中药提取液中含有较多的固体和高相对分子质量的杂质等，直接用超滤技术分离会造成膜的污染，降低膜的使用寿命，因而药液的预处理是保证分离和质量的关键，并能延长膜的使用寿命。常见的预处理方法有以下几种。 （1）药液经板框压滤后经孔径1 5m 的精密过滤。 （2）药液经高速离心机离心沉降，减压过滤。 （3）药液可先经介质过滤，介质可选用滑石粉、硅藻土、滤纸浆，然后再经精密过滤。 （4）用微孔滤膜去除细菌、悬浮颗粒和胶体类物质。 在超滤前用比超滤膜孔径大10 倍左右的微孔滤膜预处理一下，对提高超滤膜的寿命，效果会更好。 5.3 分离过程中工艺参数的确定 在用膜分离工艺处理药液时,影响膜分离效果的因素很多，包括料液在滤膜表面的流速、渗透液通量、料液温度、浓度以及超滤时的压力、通量等，因此在采用膜分离技术进行药液的处理时，需对这些因素进行综合考察，并对操作参数进行优化。 5.4 膜的清洗技术 在中药制剂的超滤过程中，膜面易污染，膜孔堵塞，使渗透通量下降，因而需定期进行膜的清洗。膜的清洗技术有物理和化学方法两种。物理方法是使用高速水流反向冲洗除去膜表面的污染物；化学方法则是应用化学试剂来溶解或去除污染物。常用的化学试剂有稀酸、稀碱和表面活性剂等。如: 2%柠檬酸+ 氨水（pH= 4.0） ，可除去碳酸盐垢及金属胶体；0.1%EDTA+ NaOH （pH= 11.0） ，可除去二氧化硅、有机物、微生物及污染物等。通常，聚砜膜或改良纤维素膜的通量下降后，以0.5%的NaOH 溶液进行膜清洗，使膜恢复通量，超滤膜使用完后，以0.015M 的NaOH