质量控制实验室实施指南.doc

出自实验室控制系统GMP指南取样（1） 取样的常规要求进入取样间前，开启空调系统运行一定的时间，直至取样室内环境温度、湿度达到要求后，方可进入。凡是与产品直接接触的取样器具的清洁和消毒必须符合要求。同一工作日取不同的物料之间需要对取样间进行适当的清洁，更换取样工具以防止可能的交叉污染。（2） 人员进出要求取样人员自更衣间进入，更衣洗手，先戴上一次性帽子（必须不露耳朵和头发），然后换上洁净区用鞋，洗手进入缓冲间。随后换上已灭菌的衣服，穿戴时避免无菌服接触地面带来污染，戴号防护眼镜、防尘口罩和一次性手套，穿戴完成后，在整衣镜前检查穿戴正确完整，然后用消毒液擦拭双手后进入工作区域。在库房取样间执行取样时，为了人员安全和避免交叉污染，取原料药和辅料时要求取样人员必须戴上一次性套袖、塑料手套和防护眼镜（必要时）。（3） 物料进出要求物料的进出需通过物流通道，进入取样间之前要对物料外包装进行清洁。（4） 取样间的清洁和消毒 清洁工具和消毒剂清洁工具包括吸尘器、水桶、不脱落纤维的拖把、无尘毛巾、擦拭布、乳胶手套等；0.2新洁尔灭溶液：取5新洁尔灭适量配成0.2%新洁尔灭液，摇匀；75%乙醇：取95%乙醇加纯化水适量配成75%溶液，摇匀；消毒剂每月轮换使用。清洁和消毒频率桌面、门把手在取样前和取样结束后清洁和消毒；地面、门在取样结束后清洁；各房间墙面、窗户和天花板每星期进行清洁；清洁和消毒方法台面：用饮用水冲洗干净的无尘毛巾擦拭，然后用擦拭布蘸消毒剂擦拭；地面：用饮用水洗过的湿拖把擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭；门、窗玻璃及回风口：用饮用水洗过的无尘毛巾将门窗玻璃擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭；天花板及墙面：用饮用水洗过的无尘毛巾擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭；取样间线体滚筒表面：用饮用水洗过的无尘毛巾擦拭，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭。取样间的状态标识取样间需有明确的状态标识，如：正在使用、已清洁、待清洁。当取样正在进行时，应为“正在使用”的状态；当清洁完成后，应为“已清洁”状态；当取样刚完成需要进行清洁时，应为“待清洁”状态。刚完成需要进行清洁时，应为“待清洁”状态。取样间不能使用易产生颗粒物的材质，应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面（天花板、墙面和地板）应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应是特殊房间或吧、特别设计的房间（包括生产区间里的取样间），如需要应该有防爆功能。取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温室度的要求和充分的通风设施（例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元）。只有经过授权的人才有权限进入取样间，同时必须准备相应的规程以及规定取样间的清洁程序和清洁频次，以及取样间环境的监测。取样原则和取样量取样时可以遵循基于每个物料供应商级别而制定的取样原则。如果未对物料供应商进行分级管理，至少需要按照物料件数，假定保证总数为N，如果N3，从每个包装取样进行实验；如果N3，从N+1个包装取样并完成检验方法要求的所有实验。备注：对于鉴别实验，如果要求对多个包装做鉴别实验，必须从要求的多个包装取样并分别进行鉴别实验，如果要求对多个包装做鉴别实验，必须从要求的多个包装取样并分别进行鉴别实验。对于同一生产批号的物料多次到货，如果供应商能够确认存储和运输条件一致的话，基于第一次到货的放行报告，对于后续批次可以只进行鉴别实验。A、取样方案 取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量（一个或多个样品）而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品，例如从N+1个包装中取样混合进行微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品， 例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验；还应该包括留样的取样。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分（随机样品）。一般来说，取样方案应该清晰定义以下内容： l 取样的方法 l 取样的工具 l 样品量（一般为23倍的全检量）以及需要取的样品数量 l 是否有特殊取样要求，例如分包样品 l 样品容器 l 取样完成后被取样包装上的标签 l 避免交叉污染应该采取的措施，特别是对无菌产品 l 对人体毒害的防护措施 l 样品的贮存条件 l 清洁程序以及取样设备的储存方式 需要取的样品数量应该根据相关标准，例如国标GB/T2828和ISO2858等，基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。 B、取样操作 取样方法必须明确说明，其中信息应该包含样品数量（一个或多个）及每个样品的取样量、样品取样位置（例如底部、 下面、里面、外面、上面、中间或者是周边）。如果要取多个样品，应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。 样品混合需要在进行实验前根据批准的实验方法进行。中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关键控制点和取样检测频率。取样时，应注意以下几点：绝对不允许同时打开两个物料包装以防止物料的交叉污染；取不同种类的物料时必须更换套袖；从不同的物料包装中取样时必须更换一次性塑料手套。对于只接触外箱和外层包装的取样协助人员不作此要求；在取样开始和结束时检查取样工具和数量，以免将取样工具遗留在物料中；如果在同一天需要在同一取样间进行不同种类物料取样，最好按照包装材料、辅料、原料药的顺序进行取样操作，不同各类物料之间必须要根据规程要求进行取样间的清洁。C取样后剩余部分的处置和标识取样后，对于桶装物料，将内层塑料袋用扎丝扎紧，将桶盖封好，贴上有取样人员签字及日期的取样标签。D、样品标识 取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息： l 样品名称 l 样品批号 l 取样日期 l 样品来源（应具体到包装容器号） l 样品储存条件 l 如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间 l 取样人 取完样之后，被取样的包装容器应该贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。E、取样记录取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。 F、取样的异常处理取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/生产商一起进行。6.2留样6.2.1定义企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也可以抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束环节）。成品留样应该是最终市售包装形式，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可以采用模拟包装。用于药品生产的活性成分、辅料（不包括生产过程所用的溶剂、气体和制药用水）和包装材料均需要留样。6.2.2留样量和存储要求A留样量的要求取样人员在取实验用样品时，同时根据各公司相应规程取留样用品。对于留样的数量和留样保留期限，GMP都有最低要求（药品生产质量管理规范2010年修订第二百二十五条），各公司可以基于各自需求制定相应的规程。如对于物料留样，某公司规定所有原料、辅料每批留样量50g，保存至最后一批使用产品有效期后一年。下表为某药品生产企业规定的留样数量及保存时间，供参考：留样取样量保存时间原辅料及空胶囊壳50g最后一批使用的成品有效期后1年成品三倍全检量有效期后一年印字包材1个/每批最后一批使用的成品效期后1年初级包材30cm/每批最后一批使用的成品效期后1年铝管10只/每批B留样的储存和标识（1）原辅料（包括胶囊壳）的留样对于原料，留样的包装形式应与原料到货时的市场包装相同或模拟市售包装。固体辅料的留样可密封在聚乙烯袋中并且外用铝箔袋包装。液体样品必须依据其特性保存在合适的容器中。易挥发和危险的液体样品可以不用留样。所有存放留样的容器必须贴有规定的标签，标签上至少应该有以下信息： 产品名称 产品批号 取样日期 储存条件 储存期限（2）成品（制剂产品）的留样成品的留样必须使用其商业包装。依据产品注册批准的贮藏条件存储在相应的区域，留样外箱上应有留样标签，标签上标明产品名称、批号、失效期及留样的保存时间。（3）印字包材和初级包材的留样印字包材和直接接触药品的初级包材可以附在相应的实验记录后面，与实验记录一起保存，保存时间亦同实验记录一致。6.2.3留样记录留样需要有相应的记录，留样记录应包括如下信息：产品名称，批号，数量，取样时间，失效日期，贮存条件，贮存地点、贮存时间和留样人签名等等。6.2.4药品留样的目检观察各公司根据各自产品特性，如不影响留样的外观完整性，应制定相应的规程对产品留样进行外观检查。其中应规定目检观察的留样数量，频次，判定标准，及有相应的记录。各企业应该在每年的年初制定出留样目测观察计划，并遵照执行，留样目测观察的结果可以在年度产品质量回顾报告中体现。6.2.5留样的使用各公司应该有规定留样的使用。一般情况下，留样仅在有特殊目的时才能使用，例如调查、投诉。使用前需要得到质量管理负责人的批准。6.2.6留样报废产品/物料已按照以下规定保存并超过保存期后需要进入报废程序。留样的报废可规定每半年报废一次，报废时根据各公司规定的药品报废流程进行，并对所有报废进行存档。具体执行时，应由专人定期收集需要报废的留样信息，填写留样报废申请单，得到质量管理部门负责人批准后交由相关部门销毁。7.2检验记录的相关要求7.2.1检验记录的设计检验记录的形式在考虑其目的、功能和细节的基础上，应清晰易读以便于复核和审核。记录填写处应留有的足够空格。检验记录应满足不同需求。FDA仍倾向使用预先编号装订成册的实验室工作记录簿。然而其他记录方式印具有较强的灵活性且管理安全也是可以的。例如以单页为基础的检验记录，单页的检验记录需受控，系统收集后按顺序编号，并且每页都应有检验者和复核者的签字确认。如检验记录的母版文件为电子版方式，且记录中的计算部分采用了公式，则每一个公式必须经过验证。电子版文件需将固定内容锁定并加以保护，当验证报告批准后方可使用。7.2.2检验项目的记录内容检验记录中的检验项目必须按注册批准的要求和质量标准以及中国药典附录。外观性状原料药应根据检验中观察到的情况如实描述药品的外观，不可能抄标准上的规定。如标准规定外观为“白色或类白色的结晶或结晶性粉末”，可依据观察结果记录为“白色结晶性粉末”。如遇异常时，应详细描述。制剂应描述供试品的颜色和外形，如：（1）本品为白色片。（2）本品为糖衣片，除去糖衣后显白色；外观性状符合规定者，也应作出记录，不可只记录“符合规定”这一结论；对外观异常者（如变色、异臭、潮解、碎片、花斑等）要详细描述溶解度应详细记录供试品的称量、溶剂及其用量、温度和溶解时的情况等相对密度记录采用的方法（比重瓶法或韦氏比重秤法），测定时的温度，测定值或各项称量数据，计算式与结果熔点记录采用熔点测定法中第几法，仪器型号或标准温度计的编号及其校正值，除硅油外的传温液名称，升温速度；供试品的干燥条件，初溶及全溶时的温度，熔融时是否有同时分解或异常的情况等。测定次数需符合中国药典附录 C熔点测定法的要求，取其平均值，记录其结果并与标准比较，再得出单项结论旋光度记录仪器型号，测定时的温度，供试品的称量及其干燥失重或水分，供试液的配制，旋光管的长度，零点（或停点）和供试液旋光度的测定值各3次的读数，平均值，以及比旋度的计算等。折光率记录仪器型号，温度，校正用物，3次测定值，取平均值报告吸收系数记录仪器型号，供试品的称量及其干燥失重或水分，溶剂名称与检查结果等酸值（皂化值，碘值）记录供试液的称量，各种滴定液的名称及其浓度（mol/L），消耗滴定液的毫升数，空白试验消耗滴定液的毫升数，计算式与结果B鉴别显色反应或沉淀反应记录简要的操作过程，供试品的取用量，所加试剂的名称与用量，反应结果（包括生成物的颜色，气体的产生或异臭，沉淀物的颜色，或沉淀物的溶解等）。采用药典附录中未收载的试液时，应记录其配制方法或出处薄层色谱（或纸色谱）薄层板所用的吸附剂（或层析纸的预处理），供试品的预处理，供试液与对照页的配制及其点样量，展开剂、展开距离、显色剂，色谱示意图；必要时，计算出Rf 值气（液）相色谱如为引用检查或含量测定项下所得的色谱数据，记录可以简略；但应注明参见检查（或含量测定）项记录可见-紫外吸收光谱特征记录仪器型号，供试品的称量及其干燥失重或水分，溶剂名称与检查结果，供试液的溶解稀释过程，测定波长（必要时应附波长校正和空白吸收度）与吸收度值（或附仪器自动打印记录），以及计算式与结果等红外光吸收图谱记录仪器型号，环境温度与湿度，供试品的预处理和试样的制备方法，对照图谱的来源（或对照品的图谱），并附供试品的红外吸收图谱离子反应记录供试品的取样量，简要的试验过程，观察到的现象，结论C检查结晶度记录偏光显微镜的型号及所用倍数，观察结果含氟量记录氟对照溶液的浓度，供试品的称量，供试品溶液的制备，对照溶液与供试品溶液的吸收度，计算结果含氮量记录采用氮测定法第几法，供试品的称量，硫酸滴定液的浓度（mol/L）样品与空白试验消耗滴定液的毫升数，计算式与结果pH值（包括原料药与制剂采用pH值检查的酸度、碱度或酸碱度）记录仪器型号，室温，校准用标准缓冲液的名称及其校准结果，供试溶液的制备，测定结果溶液的澄清度与颜色记录供试品溶液的制备，浊度标准液级号，标准比色液的色调与色号或所用分光光度计的型号和测定波长，比较（或测定）结果氯化物（或硫酸盐）记录标准溶液的浓度和用量，供试品溶液的制备，比较结果干燥失重记录分析天平的型号，干燥条件（包括温度、真空度、干燥剂名称、干燥时间等）各次称量及恒重数据（包括空称量瓶重及其恒重值，取样量，干燥后的恒重值）及计算等。水分（费休氏法）记录实验室的湿度，供试品的称量，消耗费休氏试液的毫升数，费休氏试液标定的原始数据，计算式与结果，以平均值报告水分（甲苯法）记录供试品的称量，出水量，计算结果；并应注明甲苯用水饱和的过程炽灼残渣（或灰分）记录炽灼温度，空坩埚恒重值，供试品的称量，炽灼后残渣与坩埚的恒重值，计算结果重金属（或铁盐）记录采用方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果砷盐（或硫化物）记录采用方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果异常毒性记录小鼠的品系、体重和性别，供试品溶液的配制及其浓度，给药途径及其剂量，静脉给药时的注射速度，实验小鼠在四十八小时内死亡数，结果判断热原记录饲养室及实验室温度，家兔的体重与性别，每一家兔正常体温的测定值与计算，供试品溶液的配制（包括稀释过程和所用溶剂）与浓度，每1kg体重的给药剂量及每一家兔的注射量，注射后3小时内每1小时的体温测定值，计算每一家兔的升温值，结果判断降压物质记录组胺对照品溶液及其稀释液配制，供试品溶液的配制，实验动物的种类（猫或狗）及性别和体重，麻醉剂的名称及剂量，抗凝剂的名称及用量，记录血压的仪器名称及型号，动物的基础血压，动物灵敏度的测定，供试品溶液及对照品稀释液的注入体积，测量值与结果判断。并附记录血压的完整图谱升压物质记录标准品溶液及其稀释液与供试品溶液的配制，雄性大鼠的品系及体重，麻醉剂的名称及用法用量，肝素溶液的用量，交感神经阻断药的名称及用量，记录血压的仪器名称及型号，动物的基础血压，标准品稀释液和供试品溶液的注入体积，测量值与结果判断。并附记录血压的完整图谱无菌记录培养基的名称和批号，对照用菌液的名称，供试品溶液的配制及其预处理方法，供试品溶液的接种量，培养温度，培养期间逐日观察的结果（包括阳性管的生长情况），结果判断原子吸收分光光度法记录仪器型号和光源，仪器的工作条件（如波长、狭缝、光源灯电流、火焰类型和火焰状态），对照溶液与供试品溶液的配制（平行试验各2份），每一溶液各3次的读数，计算结果澄明度（注射液）记录检查的总支（瓶）数，观察到的异物名称和数量，不合格的支（瓶）数，结果判断（保留不合格的检品作为留样，以供复查）粒度（颗粒剂）记录供试品的取样量，不能通过一号筛与通过五号筛的颗粒和粉末的总量，计算结果与判断微生物限度记录供试液的制备方法（含预处理方法）后，在分别记录：（1）细菌数记录培养皿中各稀释度的菌落数，空白对照平皿中有无细菌增长，计算结果判断；（2）霉菌数和酵母菌数分别记录霉菌及酵母菌在各培养皿中各稀释度的菌落数、空白对照平皿中有无霉菌或酵母菌生长，计算，结果判断；（3）控制菌记录供试液与阳性对照菌增菌培养的条件及结果，分离培养时所用的培养基，培养条件和培养结果（菌落形态），纯培育所用的培养基和革兰染色镜检结果，生化实验的项目名称及结果，结果判断；必要时，应记录疑似菌进一步鉴定的详细