房颤抗凝治疗的再评价.ppt

非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的 目前治疗及新认识,一、房颤抗凝治疗的重要性 二、阿司匹林预防脑卒中的作用评价 三、预防血栓栓塞的新认识,房颤的危害 华法林的作用评价 指南的建议 华法林临床应用中存在的问题 房颤转复中的抗凝问题 射频消融术中的抗凝应用,一、房颤抗凝治疗的重要性,房颤的主要危害,随着年龄的增加发生率明显增加 房颤人群死亡率加倍 发生缺血性脑卒中的发生率增加5倍 心动过速性心肌病 心功能的影响 生活质量的影响,房颤的死亡率,房颤与缺血性脑卒中的关系,房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 房颤患者每年发生脑卒中机会4.96.9% , 不同年龄组有差别，发生率随年龄而增加。,房颤患者发生脑卒中的危险因素的研究,荟萃分析发现了下列独立危险因素： 既往脑卒中或TIA发作（RR2.5） 年龄（RR1.4/10岁） 高血压（RR1.6） 糖尿病（RR1.7）,Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.,Framingham 研究,%,华法林抗凝作用: AF 荟萃研究: Meta-analysis,缺血性脑卒中发生率下降2/3 病死率下降1/3 复合终点事件下降1/2 （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）,5个临床试验的荟萃分析结果,由此确立了华法林抗凝治疗的重要性,年龄 危险因素* 建议 75 y 所有病人 华法林,*有TIA、脑卒中、外国动脉栓塞史, 高血压, 左心功能低下, 风湿性瓣膜病、人工瓣膜 INR, 2.5 (范围 2.03.0),Laupacis et al. Chest 1998;114:579S-589S.,慢性房颤患者抗凝指南,American College of Chest Physicians,ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南,对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险效益比例。 除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间。 年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者（一级预防） INR 1.62.5,房颤节律控制与心率控制临床试验结果,5个大规模临床试验（PIAF、RACE、PAF II、STAF、AFFIRM ）结果：在生活质量、住院次数及病死率等方面两种治疗方法无显著差异。 AFFIRM结果显示：不仅恢复窦性心律较控制心室率无明显的生存优势，而且房颤患者中的脑卒中高危人群应终身抗凝。即尽管抗心律失常药物显示可有效维持窦律，但并不能预防房颤的血栓栓塞。在预防缺血性脑卒中治疗中绝不能认为抗心律失常药物可用来替代抗凝治疗。,为Vit K活性依赖性 影响因素多，食物、药物及其他 治疗谱窄（INR在23之间） 出血的风险 抗凝监测，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响 剂量调整 由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗。,华法林抗凝治疗存在的问题,INR与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系,Incidence rate (per 100 person-years),INR Range,The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. New England Journal of Medicine. 1995;333(1):510.,0,20,40,60,80,100,0,1.01.9,2.02.4,2.52.9,3.03.4,3.53.9,4.04.4,4.54.9,5.0,INR = international normalized ratio.,影响INR的因素,常规华法林抗凝治疗（转复前3周，转复后4周） 肝素及低分子肝素抗凝治疗（用于TEE指导下的转复） 早期转复房颤，避免房颤产生房颤 不需抗凝监测 出血并发症少,房颤转复中的抗凝问题,ACUTE试验 目的：比较TEE指导下肝素抗凝后转复与常规华法林抗凝3周后转复 结果：血栓栓塞事件的发生率无差别 （0.8 vs 0.5） 出血并发症的发生率常规治疗组明显增加 （ 2.9 vs 5.5 ）,房颤转复中的抗凝问题,ACUTE试验 TEE指导下肝素抗凝后转复的优点是抗凝时间短，出血并发症少，转复及时。 用何种转复方法需考虑以下因素 患者症状和血流动力学严重程度 既往华法林抗凝的时间和维持时间 出血风险 房颤持续时间和转复的可能 左心耳血栓风险和可能性,房颤转复中的抗凝问题,选用何种抗凝转复方法,TEE 初始房颤 未抗凝或未有效抗凝 症状 血流动力学、心衰、缺血 住院病人 出血风险高 很难耐受抗凝 左心耳血栓高危患者,常规 长期治疗剂量的抗凝 无症状或症状轻 门诊病人 出血风险低 耐受抗凝 自发或药物转复可能性大 左心耳血栓低危患者 不适合或不耐受TEE检查,ACE试验 目的：评价低分子肝素在房颤抗凝中的作用 方法：,房颤转复中的抗凝问题,ACE试验 主要终点：缺血性脑卒中、体循环血栓栓塞、各种原因的死亡、严重出血并发症的联合终点 结果：主要终点的发生率，低分子肝素组明显低于静脉肝素phenprocoumon（2.8 vs 4.8，p=0.013） ACE研究表明，在非瓣膜性房颤转复中，无论是否在TEE指导下，皮下低分子肝素的抗凝效果至少不差于静脉肝素 phenprocoumon。,房颤转复中的抗凝问题,低分子肝素抗凝的优点 患者不需住院 不需抗凝监测 对肾功能无明显影响 固定剂量 皮下注射，使用较方便,房颤转复中的抗凝问题,房颤射频消融中的抗凝应用,术前必须行食道心脏超声检查，CT或MRI以排除心房内血栓 如有心房血栓的证据，必须正规抗凝治疗1月后进行复查，在证实血栓消失后再行电隔离治疗 房颤患者如房颤持续时间长，或合并高血压、糖尿病或有血栓栓塞/TIA病史，术前应行常规抗凝治疗，即服用华法林/可嘧啶使INR达到1.62.5之间四周。食道心脏超声检查、CT或MRI心脏和肺静脉成像检查发现心房内有血栓者，也应行标准抗凝治疗至少六周，再进行相关检查评价心房内血栓情况。术前应用可嘧啶的患者在射频手术前应停用可嘧啶三天，以避免术中出现严重出血。 前3后4,单用阿司匹林的作用 阿司匹林与固定、小剂量华法林合用,二、阿司匹林预防脑卒中的作用,血栓形成的三个步骤,循环血液暴露于血栓易形成的表面，如损伤的血管内皮 血小板粘附、聚集同时释放某些物质进一步促进血小板聚集，并引起血管收缩 凝血系统激活：内源性、外源性,阿司匹林与华法林作用机制比较,阿司匹林抑制血小板聚集，主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成（platelet-rich thrombi），预防TIA及轻度的缺血性脑卒中 房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常所致（fibrin-rich thrombi） 华法林主要预防心源性栓子引起的严重的脑栓塞,单用阿司匹林预防脑卒中的临床试验,AFASAK：阿司匹林与安慰剂组比较无差别（75mg/d） EAFT：阿司匹林使脑卒中发生率降低16，但无统计学意义（ 300mg/d ）。 SPAF：阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率下降42 （325mg/d ， 3.6 vs 6.3，p=0.02 ） SPAFII：华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，在75岁以上的老年人中出血的发生率也明显增加。,荟萃分析结果,（Walraven等对AFASAK 1.2、PATAF、EAFT、SPAF1.2.3临床试验进行荟萃分析比较华法林与阿司匹林的作用） 华法林明显降低脑卒中的发生率 （2.4 vs 4.5%，风险比为0.55） 明显降低了心血管病事件发生率 （5.5 vs 7.8%，风险比为0.71） 明显增加严重出血的发生率 （2.2 vs 1.3，风险比为1.71）,亚组分析发现，华法林与阿司匹林比较 在所有亚组中都较阿司匹林更有效地降低缺血性脑卒中的风险 年龄75岁的患者从华法林中获益更大 华法林治疗，女性患者较男性患者更有效,荟萃分析结果,SPAFIII试验： 1044例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组） 联合治疗组与华法林标准抗凝组比较 缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率7.9 vs 1.9（p0.001） 致残性脑卒中发生率5.6 vs 1.7 （p0.0007） 主要终点事件和心血管病死亡 11.8 vs 6.4 （p0.0007） 结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。,阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用,三、预防血栓栓塞的新认识,联合抗血小板治疗 口服直接凝血酶抑制剂的作用 左心耳封堵术,（1）联合抗血小板治疗预防脑卒中,阿司匹林与氯吡格雷联合治疗 氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因选择性地和不可逆性地阻断ADP受体而产生强大的抗血小板活性 CURE研究表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗（包括应用阿司匹林）基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生，使严重血栓栓塞事件下降21（p0.00004）。,ACTIVE试验（多中心、随机对照） 试验目的：为了验证对房颤患者预防脑卒中的疗效。 主要终点：首发脑卒中、体循环栓塞、心肌梗死或心 血管病死亡 试验方法：14，500名房颤患者进行随机分组 愿意接受并且可耐受华法林治疗的患者 口服华法林治疗组（目标INR 值为2.0-3.0） 联合治疗组（阿司匹林75-100mg，qd；氯吡格雷75mg qd） 不适合应用华法林治疗的患者 氯吡格雷加阿司匹林组 阿司匹林加安慰剂组 试验状态：目前此项试验正在进行中。,（1）联合抗血小板治疗预防脑卒中,为Vit K活性依赖性 影响因素多，食物、药物及其他 治疗谱窄（INR在23之间） 出血的风险 抗凝监测，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响 剂量调整 由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗。,华法林抗凝治疗存在的问题,口服剂型 可以预见其抗凝效果 剂量固定 无必要进行复杂监测 用药起效快，停药失效迅速 没有严重的药物食物相互作用 至少跟华法林一样有效 至少跟华法林一样安全,假想的华法林替代方法预期特性,华法林 起效慢，35天 依赖Vit K 活性 受细胞色素P450系统影响 食物、药物、其他因素影响大 抗凝监测 需根据监测结果调整剂量,Ximelagatran 起效快，约2小时内起效 不依赖Vit K活性 不受细胞色素P450系统 不受食物的影响、药物影响小 不需抗凝监测 固定剂量,（2）口服直接凝血酶抑制剂的作用,SPORTIFII：随机对照临床试验（12周）,SPORTIF临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation）,Ximelagatran 60mg bid,n=59,Ximelagatran 40mg bid,n=62,Ximelagatran 20mg bid,n=66,Warfarin(target INR 2.0-3.0),n=67,结论：Ximelagatran能很好耐受，不需调整剂量和抗凝监测,SPORTIF III：多中心、随机、临床试验（3410例） SPORTIF V：多中心、随机双盲临床试验（3922例） 至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者 主要终点：脑卒中（缺血性、出血性）和体循环栓塞 华法林组（INR 2.0-3.0） Ximelagatran组（36mg bid ） 主要终点事件发生率，Ximelagatran低于华法林（p0.05） 总出血事件发生率， Ximelagatran显著低于华法林（p0.01） 暂时性肝转氨酶升高， Ximelagatran明显高于华法林,SPORTIF临床试验的结果,口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran的优点为无需监测、临床治疗范围广、出血并发症少、抗凝效果至少不差于华法林 缺点：对肝功能影响，转氨酶增高比例高于华法林 有望替代华法林预防非瓣膜性房颤患者发生脑卒中的抗凝治疗，但目前下结论为时过早。,临床试验的结果,结论：预防房颤高危患者发生血栓栓塞事件，Ximelagatran至少和华法林一样有效。,适应证：许多不适合抗凝治疗的房颤患者 出血倾向的 从事高危体育或其他高危职业的患者 抗凝治疗有不良反应 患者不愿意长期抗凝治疗 理论基础：非瓣膜性房颤患者的栓子90%以上来源于左心耳。因此，将左心耳与体循环隔离可起到预防栓塞的作用。,房颤的发生率？ 房颤患者发生缺血性脑卒中的发生率？ 是否明显低于欧美国家？ 是否必须进行抗凝治疗？ 最适当的抗凝剂量和INR？,我国的现状和需要做的工作,国家“十五”科技攻关计划,非瓣膜性房颤预防血栓栓塞研究,阜外医院牵头、全国100多家医院参加,研究内容,非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究 （共2400例，两年内完成） 非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究 （共6000例，两年内完成）,第一部分：非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究,随机对照临床研究,华法林标准强度抗凝组,华法林