白细胞减少症及粒细胞缺乏症.ppt

白细胞减少症及粒细胞缺乏症,血细胞的增殖四个阶段,1、造血干细胞池或祖细胞池。正常情况下，约有95%处于静止期。 2、增殖池是指处于原始、中幼阶段的细胞，具有增殖活性，根据其发育和特征还可分为不同的阶段。 3、贮存池（晚幼成熟）此期细胞已经失去增殖活性，不再合成DNA，只是贮存和进一步成熟。 4、指外周血中各类有功能的成熟细胞。,中性粒细胞的细胞动力学,定 义,1、外周血白细胞低于4.0109/L者称为白细胞减少，因粒细胞在白细胞中占绝大多数，尤其是中性粒细胞，故白细胞减少通常是因中性粒细胞减少引起，且大多数也表现为中性粒细胞比例的降低，因此白细胞减少通常指的是中性粒细胞的减少。 2、外周血中性粒细胞绝对值在成人低于2.0109/L、10-14岁儿童低于1.8109/L、10岁以下儿童低1.5109/L，称为中性粒细胞减少。按其减少程度可分为轻度（1.01.95109/L），中度（0.50.95109/L）和重度（0.5109/L），重度减少也称粒细胞缺乏。,白细胞减少发病机制,1、中性粒细胞生成减少增殖异常 2、中性粒细胞破坏过多免疫相关 3、分布异常循环障碍、滞留,白细胞减少的不同病因,1感染性粒细胞减少症 临床较为常见多在感染发热之后，就诊时发现粒细胞减少，如病毒性肝炎、传染性单核细胞增多症、流感、麻疹等。迁延性肝炎肝脾肿大者常见有粒细胞减少，血中可见少量异型淋巴细胞。细菌感染如伤寒、副伤寒、布氏杆菌、重症金黄色葡萄球菌败血症、革兰阴性杆菌及粟粒型肺结核等均可出现粒细胞减少症。原虫感染者以疟疾为多见，特别是反复发作及伴有脾肿大者。黑热病常有粒细胞减少及坏疽性口腔炎者，在我国已基本消失,药物性粒细胞减少症,一般发生在中年人，常因反复用药，也有时用药量很少就引起严重粒细胞减少，国内报告以氯(合)霉素、磺胺类、复方阿司匹林为多，其中以氯(合)霉素为突出，因为所含硝基苯根，对骨髓造血有毒性作用，它能抑制幼稚细胞DNA及蛋白质合成,放射性粒细胞减少症,放射线对粒细胞影响程度与量有明显关系。关于放射线对粒细胞作用机理：一为杀死敏感的造血细胞和成熟粒细胞，二是引起细胞染色体的严重受伤，不仅使粒细胞数量减少，而且使粒细胞的胞浆出现中毒颗粒及空泡、胞核碎裂、溶解及棘突形成,脾源性粒细胞减少症,脾功能亢进的表现。外周血有粒细胞减少及白细胞总数的减少。骨髓增生呈活跃或明显活跃，粒细胞系呈成熟障碍现象，红细胞、血小板也有不同程度的减少。若脾切除后数小时即可见白细胞明显增多，有时可高达20倍。此白细胞减少的原因，是增大的脾脏脾窦扩张，使白细胞过多的滞留和被破坏。,获得性免疫性粒细胞减少症,结缔组织病及慢性活动性肝炎等引起，均可有粒细胞减少。血清中可查到抗白细胞抗体，使白细胞发生凝集而被肝、脾、肺等器官所破坏,遗传性中性粒细胞减少症,可分两型，婴儿粒细胞减少症，为常染色体隐性遗传病。家族性粒细胞减少症，为常染色体显性遗传，发病较晚，可有发作性粒细胞减少，在发作期可发生并发感染。,新生儿同种免疫性粒细胞减少症,由于母亲与胎儿血型不同，母体内产生白细胞凝集素，进入胎儿体内，引起白细胞大量破坏，在出生后612周内，白细胞明显减少，常合并感染，经过几个月后可逐渐恢复。,周期性粒细胞减少症,以婴幼儿为主，呈周期性粒细胞减少，每1530天发作一次，一般34天可恢复，目前对其病因尚不清楚,慢性原因不明性粒细胞减少症,多发生于成年女性，一般临床很少见。多偶然发现，有的患者呈神经衰弱表现。,骨髓病性粒细胞减少症,在AA、骨髓增生异常综合征、恶性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、严重缺铁性贫血、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓转移癌等的部分患者，可出现粒细胞减少。由于本病白细胞减少极易发生感染，主要体征与感染有关。如淋巴结肿大，局部感染可有红、肿、热、痛，也有伴脾脏肿大等。,假性粒细胞减少,中心粒细胞转移至边缘池，循环池内粒细胞相对性减少，但总数并不减少异体蛋白反应、内毒素等,如何鉴别假性粒细胞减少症？,皮下注射0.1%肾上腺素0.10.3ml后，粒细胞可增加原来水平的一倍或达到正常人的水平，(其作用可持续2030分钟)则提示为假性粒细胞减少症。血压高者不宜用。,诊 断,详细询问病史、临床表现，特别是经过实验室或其他检查，初步估计其发病机制属于哪一类型，进一步追问相关病史，有助于病因诊断。,临床表现,中性粒细胞减少的临床表现常随其减少程度和发病原因而异。除原发病和感染的表现外，中性粒细胞减少本身的症状往往不具有特异性，可见头晕、乏力、食欲不振等。,中性粒细胞是机体抵抗感染的重要因素，故感染是中性粒细胞减少最大的危险和最常见的临床表现。感染的危险与中性粒细胞减少的程度和持续的时间呈正相关。一般轻度减少者发生感染的机会较少，尤其慢性减少患者，严重和持续的中性粒细胞减少则出现严重感染的机会明显增加。常见的感染部位是口腔、咽部、皮肤、肺、肠道以及泌尿生殖系。造成感染的病原菌常常是正常情况下存在于这些部位的寄生病原体。反复感染并长期和反复抗菌治疗的患者，则通常是医源性或机会性致病菌引起。以细菌感染最常见，单纯中性粒细胞减少患者对原虫、病毒和真菌的易感性并不增加，除非同时合并其他免疫学异常，或长期抗感染治疗易并发，尤其真菌感染。,临床表现,当中性粒细胞严重减少时，进入感染部位的粒细胞亦很少，其介导的炎症反应则不明显，出现感染时症状和体征除发热外常常较轻甚至缺如。如肺部感染时，最初可能无呼吸道症状或仅咯非脓性痰，而X射线检查无炎症浸润阴影或不明显。那些发生在正常人易被局限化的感染，在中性粒细胞减少的患者中可很快播散，甚至发展为败血症。而发生败血症，血培养的阳性率也相对较低。,粒细胞减少及缺乏的并发症,(1) 口腔感染：这是白细胞减少症最常见的并发症，早期可见扁桃体红肿，咽部粘膜溃疡，继而可有坏死水肿，粘膜潮红及颈淋巴结肿大等。 (2) 急性肛周脓肿：可迅速形成溃疡、坏死及假膜。 (3) 全身各系统感染：败血症是本病的主要威胁，致死率高达3040。,实验室检查,1.血常规检查 由于中性粒细胞的生理性变异较大，年龄、活动、遗传和环境因素均可以影响中性粒细胞数，需反复定期查血常规。可见中性粒细胞不同程度的减少，淋巴细胞百分率相对增加，由于病因不同，可伴有或不伴有红细胞和血小板的异常。如果病因导致骨髓造血干细胞的抑制，则先出现粒细胞减少，因其在外周存活时间最短，继之血小板和红细胞亦减少。中性粒细胞重度减少者，其细胞核常固缩，胞质内出现空泡，中性颗粒染色不显或出现粗大颗粒。恢复期时，血涂片可出现中幼或晚幼粒细胞。,骨髓象检查,观察骨髓的增生程度，粒系各阶段及其他细胞系的比例，以及有无白血病或肿瘤细胞的浸润，有无巨幼细胞样变等，不同病因及发病机制，其骨髓象亦有不同。,特殊检查,1、边缘池粒细胞测定：肾上腺素试验，促使边缘池中性粒细胞脱落进入循环池。用以了解粒细胞是否存在分布异常，排除假性粒细胞减少。 2、骨髓粒细胞储存池测定：氢化考的松试验，以鉴别中性粒细胞正常生理性变动和慢性良性家族性粒细胞减少及药物等引起粒细胞生成减少。 3、中性粒细胞特异性抗体测定：方法多种，有助于鉴别免疫性粒细胞减少。 4、骨髓CFU-GM培养及粒细胞集落刺激活性（CSA）测定：鉴别干细胞缺陷和体液因素异常。 5、粒细胞动力学及寿命测定：常用DF32P标记法，有助于病因诊断及发病机制的分析。,其他与病因相关的检查,如类风湿因子、抗核抗体及有关结缔组织病的血清学检查、叶酸、维生素B12水平、细胞遗传学检查及染色体分析等。,白细胞减少的治疗,（一）去除病因、治疗原发病 尽可能找出病因，详细询问病史，有无药物和毒物接触史，上呼吸道感染史，及有无相关的基础疾病及家族史。对可疑的药物或其他致病因素，应立即停止接触。而继发于其他疾病的粒细胞减少，如急性白血病、自身免疫病、感染等，经过治疗原发病缓解或控制后，粒细胞可能恢复正常。,（二）预防感染,轻度粒细胞减少者的感染率与正常人无明显差异，因此不需特别的预防措施。适当进行体育锻炼，加强营养，增强机体抗感染能力。中度减少者感染率就增加，在公共场所尤其当呼吸道传染疾病流行季节，要戴口罩，并注意皮肤、口腔和肛门清洁，去除慢性感染病灶，如龋齿、牙龈炎、牙周炎等。坚持复方洗必泰液等漱口可以有效防止感染，便后清洗以及高锰酸钾溶液坐浴有助于防止肛周感染。但不主张预防性应用抗生素，因易产生细菌耐药性。重度减少或粒细胞缺乏者，则宜采取无菌隔离措施。,（三）抗感染治疗,对于单纯粒细胞减少而无感染的患者，一般不需要抗生素治疗。如患者出现发热等感染症状，应积极查找感染部位，做血、尿、痰或感染病灶分泌物的细菌培养及药敏试验，在致病菌未找出之前，就应开始经验性抗生素治疗。重度粒细胞减少的抗感染治疗详见急性粒细胞缺乏。,（四）升白细胞药物,对于慢性白细胞减少，长期稳定，不发生反复感染者，可观察病情变化而不需要升白细胞治疗。对白细胞较低有症状者，可选用1-2种升白细胞药物，如小檗胺（升白安）、碳酸锂、B族维生素、肌苷、鲨肝醇和利血生等。每46周更换一组，直到有效，若连续用药数月仍无效者，不必再继续应用。此类药物多疗效不肯定，且作用短暂，有肯定疗效的是主要包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在内的造血生长因子。,造血生长因子,GM-CSF和G-CSF是目前用于粒细胞减少最广泛的药物，尤其是中重度粒细胞减少。 作用机制：G-CSF促进粒系祖细胞增生，缩短分化成熟时间，而使中性粒细胞迅速增多，作用很显著。 适应症：GM-CSF和G-CSF用于伴有感染的中性粒细胞减少，可明显缩短患者中性粒细胞恢复正常的时间及感染治愈时间，并减少住院时间和降低住院费用，具有较高的经济效益比。用于放化疗等药物导致的粒细胞减少，可明显缩短粒细胞恢复正常的时间，并降低感染发生率。故广泛适用于各种先天性及获得性粒细胞减少。另外，药代动力学研究表明G-CSF在恢复中性粒细胞数量和缩短中性粒细胞缺乏的时间方面比GM-CSF强，故化疗后引起的粒细胞减少时，一般认为使用G-CSF比GM-CSF效果更好。但对于无感染的慢性粒细胞减少，尚缺少足够资料说明对病人有帮助，且费用较高，不推荐常规使用。, 用法：药物剂量据病因不同而异。一般用量为25g/kg/d，剂量增大则效应增加，但当16g/kg/d时，效应增加不明显，而不良反应明显增多。半衰期为23小时，静脉给药应连续滴注，皮下注射效果和静脉滴注相近。一般中性粒细胞升高到1.0109/L时可停药。但如果粒细胞减少的病因未去除，停药后粒细胞可能迅速下降。 不良反应：G-CSF常见的不良反应是骨痛，偶见皮疹、皮肤潮红、恶心和呕吐、肢体、胸部和关节疼痛、发热、头痛、心悸，还可见血清ALT、AST、ALP、LDH、尿酸和血肌酐升高，停药后可恢复。另外还难以排除会引起休克的可能。GM-CSF不良反应较G-CSF多见，有时可以发生毛细血管渗漏综合征。 注意事项： G-CSF和GM-CSF有可能刺激白血病细胞增生，因此应用于粒或单核系白血病化疗辅助治疗，以及MDS的辅助治疗应谨慎。 G-CSF和GM-CSF有诱发风湿活动的可能，故应用于继发于结绨组织病的中性粒细胞减少应谨慎。,小檗胺,别名升白胺，是从小檗属植物根中分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，有刺激造血功能及升高末梢血白细胞作用。用于防治肿瘤放化疗以及苯中毒、放射性物质、药物等引起的白细胞减少。口服56112mg，3/日，毒性低，未见不良反应。,B族维生素,维生素B4（6-氨基嘌呤）是核酸的组成成分，有刺激白细胞增生的作用。用于各种原因引起的白细胞减少，尤其是肿瘤放化疗以及苯中毒引起的白细胞减少。用法为10mg 3/日，口服或肌肉注射。,其他,肌苷200400mg 口服3/日或200600mg静滴12/日；辅酶A 50100U 肌肉注射 1/日；鲨肝醇50100mg 口服3/日；利血生1020mg 口服3/日；以及中医药等。,（五）免疫抑制剂,包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶呤、抗胸腺细胞球蛋白等，对于免疫介导的中性粒细胞减少有效。例如再生障碍性贫血、自身免疫性粒细胞减少等。此类患者如果骨髓细胞的体外培养正常，则有助于预期免疫抑制剂治疗的疗效。但免疫抑制剂的治疗也有增加感染的危险，如果治疗后中性粒细胞升高不明显应及时停药。,丙种球蛋白,适用于免疫性粒细胞减少症和抗感染治疗，其机制一般认为与暂时封闭网状内皮系统及产生抑制自身抗体的独特型抗体有关。用于免疫性粒细胞减少一般每日400mg/kg，连续5天，而后视病情给予维持治疗，一般每周1次；用于严重感染的辅助治疗一般每日200400mg/kg，连续35天。应用丙种球蛋白除过敏反应外，可传播丙型病毒性肝炎。,粒细胞输注,已废弃不用,脾切除,脾切除治疗适用于脾功能亢进，而骨髓功能正常者。也用于治疗自身免疫性粒细胞减少，但疗效不肯定。,（九）骨髓移植,严重的伴有反复感染的再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、先天性中性粒细胞减少症等，异基因骨髓移植可以使患者造血功能恢复，有效的治疗中性粒细胞减少。但异基因骨髓移植有较高的移植相关死亡率，因此在考虑移植前，必须认真评估中性粒细胞减少症患者的病程、发作频率和严重程度，明确骨髓造血功能衰竭是造成中性粒细胞减少的根本原因，同时排除免疫机制介导的骨髓造血功能低下。,各类中性粒细胞减少症的治疗,（一）感染相关性中性粒细胞减少症 有效的控制感染，是治疗的关键。往往病毒感染常引起粒细胞减少，而在粒细胞减少的基础上又容易继发细菌感染，故在检查化验及培养未回报前，常经验性联合给予抗病毒及抗细菌药物。 可口服升白药物，但对于感染原因引起的急性粒细胞减少效果欠佳，因其起效时间过长。 粒细胞集落刺激因子：较为常用，尤其适用于伴有发热的中重度粒细胞减少，可有效的升高白细胞，缩短感染治愈时间。 糖皮质激素：可有效的封闭病毒等介导的免疫性骨髓及中性粒细胞损伤，对于病毒感染引起的粒细胞减少，可明显缩短病程。但由于皮质激素能阻止中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在炎症部位聚集，反而降低中性粒细胞在炎症组织中的防御机能，临床上造成血液循环中粒细胞增多的假象，故在感染引起的粒细胞减少中应用要慎重。 丙种球蛋白：不仅有利于抗感染治疗，且亦能减轻免疫因素介导的中性粒细胞减少，但其费用较高。,药物相关性中性粒细胞减少症, 停用可疑药物：尽管治疗药物性粒细胞减少症的最佳治疗是停药，但有时某些临床情况却必须坚持用药，例如抗癫痫药物。对于剂量依赖性药物引起的粒细胞减少，此时可以在严密观察下继续用药或减少用量，只要中性粒细胞不低于0.5109/L，并且没有感染迹象，则可坚持用药。随诊期间定时复查骨髓穿刺有利于判断病情，指导治疗。 造血细胞生长刺激因子：对于药物性粒细胞减少效果良好，且应用广泛，尤其是化疗药物引起的骨髓抑制。 感染治疗：其特殊性在于一些抗菌药物及解热镇痛药物本身就常引起粒细胞减少，故在应用前应详细询问患者用药病史，排除其引起粒细胞减少的可能，尽量避免应用此类药物如扑热息痛等。,同种免疫性新生儿中性粒细胞减少症,是由于胎儿中性粒细胞表面特异性抗原与母体的不合所致。 病因及发病机制 胎儿中性粒细胞表面特异性抗原（通常是遗传自父亲的FcRIII同种型）诱导母体产生抗体，然后抗体通过胎盘进入胎儿，发生免疫性中性粒细胞减少。 诊断 临床表现 病情可轻可重，主要表现为中性粒细胞减少引起的感染，以皮肤感染多见。发病率约2/1 000，多数持续24个月。 实验室检查 外周血表现为严重的中性粒细胞减少，其他各系血细胞正常或增多。骨髓增生正常或明显活跃，但成熟中性粒细胞减少。,治疗,如患儿粒细胞明显低下，且出现感染，给予抗生素治疗同时，可以考虑应用粒细胞集落刺激因子、输注母体粒细胞或血浆置换疗法,甲状腺功能亢进合并粒细胞减少,甲状腺功能亢进合并粒细胞减少临床上十分常见，其中有近1/3的患者粒细胞减少出现在甲状腺功能亢进之前，也可同时发生或出现在甲亢之后，尤其是应用抗甲状腺药物治疗后。粒细胞减少的发生与甲状腺激素水平无相关性。其确切的发病机制尚不完全清楚，可能与基因易感性、免疫调节异常以及抗甲状腺药物诱导抗中性粒细胞抗体产生有关。治疗暂无固定模式。,1.如已用抗甲状腺药物，立即停用；已合并感染，给予抗炎治疗。 2.口服利血生、升白胺等升白细胞药物，起效慢，疗效不肯定。 3.粒细胞集落刺激因子：粒细胞集落刺激因子对甲亢合并粒细胞减少有明显疗效，尤其适用于抗甲状腺药物引起的严重粒细胞减少，疗效迅速，副作用少，能有效帮助患者度过粒细胞减少，坚持抗甲状腺药物治疗。但其疗效暂时，停用后继续抗甲状腺治疗，粒细胞可能再次下降，且费用较高。 4.糖皮质激素：对于糖皮质激素的应用仍有争议，但有报道应用激素治疗取得了良好疗效。其作用机制可能是抑制了自身免疫反应，又能抑制外周组织T4向T3转换，阻止甲状腺激素释放，降低周围组织对甲状腺激素的反应，从而能缓解甲亢中毒症状。但其能加重高代谢，增加感染风险。,遗传性、先天性粒细胞减少症,多数病人临床经过良好，有的发病数年后完全恢复，但部分病人死于感染。无特殊治疗方法，可积极控制感染，加强支持疗法