工艺技术_利巴韦林注射液生产工艺验证方案

长治市三宝生化药业有限公司 编号SBB2.8.5.6利巴韦林注射液生产工艺验证方案长治市三宝生化药业有限公司方案制订 签名 日期 方案会签 签名 日期 生产技术部签名 日期 验证小组签名 日期 方案批准 质量保证部 日期 目 录1.概述4 1.1.产品简述41.2.处方及依据41.3.生产工艺流52.验证目的53.验证的范围64.验证各部门职责及组织结构65.验证准备76.验证内容及实施8 6.1.洗瓶工序8 6.2.配制工序12 6.3.灌封工序15 6.4.灭菌工序20 6.5.灯检工序24 6.6.包装工序26 6.7.成品检验结果287.偏差分析298.验证结论299.附表29 9.1. 设备一览表及生产能力30 9.2.设备性能验证确认及检查情况表31 9.3参加验证人员培训情况检查表32 9.4.厂房与公用设施验证的确认和检查情况表34 9.5.空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表35 9.6.计量器具检查情况表36 9.7.三批（按四批准备）验证使用的原料、辅料和安瓿 供应商确认及检查情况表37 9.8.质量检验系统验证和准备情况表38 9.9.检验仪器检查情况表39 9.10检验试剂检查情况表40 9.11质量监控点、监控内容、监控方法、监控频次表411.概述1.1.利巴韦林注射液（1ml：100mg）常温状态下是无色的澄明液体，属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。1.2.利巴韦林注射液组方较为简单，具体工艺处方如下：处方： 物料名称 1ml：100 mg利巴韦林 1000g氯化钠 87g药用炭 20g共制成 10000支处方依据： 中国药典2010年版二部 批准文号：国药准字H 批准机构：国家药品监督管理局1.3.生产工艺流程： 利巴韦林氯化钠安瓿注射用水浓配粗滤洗配精滤灌封灯检包装入库粗洗过滤过滤精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏活性炭外包装材料A级洁净区B级洁净区该产品从2010年批准生产以来，处方和生产工艺没有发生变更，产品质量基本稳定，没有质量事故发生。2012年公司搬迁和GMP改造，厂房设施发生了变更，精滤、稀配制、灌封等工序的生产环境由原来万级洁净区变更为现在的A级洁净区，生产操作人员在原来知识的基础上按照新版GMP进行再次培训，无论从操作技术还是生产理念都有很大的提高。2. 验证目的根据2010版GMP要求，通过对利巴韦林注射液(1ml：100mg)产品工艺的验证，判断生产系统各要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的利巴韦林注射液。同时确定岗位SOP修订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效。3. 验证的范围本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。当上述条件之一改变时，应重新验证。4. 验证各部门职责及组织机构 4.1验证组 4.1.1负责验证方案的审批。 4.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。 4.1.3负责验证数据及结果的审核。 4.1.4负责验证报告的审批。 4.1.5负责发放验证报告证书。 4.1.6负责再验证周期的确认。 4.2设备动力部 4.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。 4.2.2负责仪器、仪表、量器等的校正。 4.2.3负责设备的维护保养。 4.3质保部 4.3.1负责制定质量标准和检验操作规程。 4.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。 4.3.3负责起草验证方案。 4.3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证告，报验证委员会。 4.4生产组织部 4.4.1负责拟定验证方案。 4.4.2负责验证方案的实施。 4.4.3负责设备操作。 4.5验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应 填写验证方案变更申请书，报验证组批准。 5.验证准备 5.1设备 生产利巴韦林注射液(1ml：100mg)所用设备见附表1，所列设备均已通过验证和再验证见附表2。5.2.人员参加验证人员必须经过培训，培训结果及有关文件见附表3。.6.验证实施按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂，由各验证小组按照验证方案，连续投料三批，每批*万支，进行生产工艺验证。 6.1.洗瓶工序 6.1.1. 因素分析本工序主要控制参数有：a.洗瓶用水水温； b.注水机注满水率； c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e. 远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时间。以上因素中，甩水机甩水效果、注水机注满水率、终端精洗用水的可见异物检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时间等参数因没有明确数据范围，表述不科学。在*GMP管理工作中，进行了如下修订。监控参数原参数修订后参数修订依据洗瓶用水水温度55*历史数据回顾总结远红外隧道烘箱的灭菌温度330*历史数据回顾总结远红外隧道烘箱转输速度220转/分钟*确保安瓿灭菌时间为*分钟 6.1.2.验证记录： 我们总羡慕别人的幸福，却常常忽略自己生活中的美好。其实，幸福很平凡也很简单，它就藏在看似琐碎的生活中。幸福的人，并非拿到了世界上最好的东西，而是珍惜了生命中的点点滴滴，用感恩的心态看待生活，用乐观的态度闯过磨难。洗瓶工序监控项目及监控结果1：项目评价方法认可标准产品批号检验结果洗瓶用水水温用温度计测量。检查频次：每隔2小时检测1次* 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端注水机注满水率任取一盘，随机抽取20支安瓿，目测，安瓿内应注满水，不得有气柱 检查频次：每隔2小时检测1次* 时 分时 分时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端甩水机甩净水率； 甩净率：（任取一盘，随机抽取20支安瓿倒置目测，瓶口处不得有水滴）检查频次：每隔2小时检测1次* 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 洗瓶工序监控项目及监控结果2：项目评价方法认可标准产品批号检验结果终端精洗用水检查用500ml锥形瓶在喷淋板取200ml300ml灯检。检查频次：每隔2小时检测1次无可见异物 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱温度查看温度表。 检查频次：每隔2小时检测1次温度表显示*0 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱传输速度开机前检查并记录设定的传输速度。*转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟洗瓶工序洗瓶效果评价结果检查项目取样及检验方法认可标准检验结果产品批号12安瓿的洁净度可见异物检查：岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，放入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。灌入经0.22um过滤后的注射用水，每支1ml。由生物检验室检查可见异物。*时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 不溶性微粒检查：取可见异物检查后的样品由生物检验室按不溶性微粒检查法进行检测。每个容器中：10um以上的不超过*粒25um以上的不超过*粒 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 微生物限度岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按常规法进行微生物限度检查。*个/ml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 细菌内毒素岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取1支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按注射用水检查细菌内毒素。0.25EU/ml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 6.1.3.结果评价 根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.2.配制工序 6.2.1.因素分析本工序主要控制参数有：a. 浓配加水量； b. 配制时注射用水温度； c. 投料顺序 d. pH值调节范围 e.炭吸附时间 f. 药液搅拌时间 g使用前后终端过滤器完整性检查以上因素中，首次加水量、配制时注射用水温度、投料顺序、pH值调节范围、炭吸附时间、使用前后终端过滤器完整性检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；药液搅拌时间参数因没有明确数据范围，表述不科学，在实施以品种为单元的GMP管理工作中进行了修订。另在制定本次利巴韦林注射液工艺验证方案时，我们对2012年16月份*批利巴韦林注射液半成品及成品检验结果数据的回顾性分析，半成品含量平均为*%、RSD值为*%；成品含量平均为*%、RSD值为*%；半成品、成品含量相对稳定；pH值范围在5.05.5的占*%，且pH值灭菌后平均下降*；呈下降趋势。现利巴韦林注射液半成品pH值参数范围为4.55.5，拟将pH值参数范围调整为*。修订的参数及标准如下。监控参数原参数修订后参数修订依据pH值调整范围4.55.5*历史数据回顾分析药液搅拌时间30分钟*分钟历史数据回顾总结 6.2.2. 验证记录 配制工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准结果 首次加注射用水水量用配制罐刻度核定首次加水量为*万ml 罐内注射用水温度查看配液罐温度计* 利巴韦林加入按指令量*kg 氯化钠加入按指令量* kg 药用炭加入按指令量* kg pH调整值用酸度计检测* 炭吸附时间用钟表计时*分钟 加注射用水至全量核对液位计刻度加注射用水至*万ml 搅拌时间用钟表计时搅拌： *分钟 使用前聚砜膜筒式过滤器滤芯使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.22um聚砜膜泡点压力：0.32Mpa 使用后聚砜膜筒式过滤器滤芯使用后用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.22um聚砜膜泡点压力：0.32Mpa 配制工序半成品质量评价结果检验项目取样及检验方法认可标准结果 性状配液操作结束后，从药液配制罐取样口处取200ml置三角瓶中，由中心化验室进行性状检查。检验方法：样品用0.45um微孔滤膜过滤，滤液按10版药典附录中溶液颜色检查法进行性状检查。无色澄明液体 pH值用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。* 含量用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量检测。*% 6.2.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.3. 灌封工序6.3.1.因素分析灌封本工序主要控制参数有：a. 灌封前可见异物； b. 灌封期间可见异物； c. 灌装量；d.灌封收率 以上参数中，灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等控制标准生产一直沿用，未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更，一次是05年因国家标准改变，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由*%变更为*%；另一次是11年企业为有效控制可见异物质量问题，结合*的GMP管理工作，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由*%变更为*%。另因为利巴韦林注射液灭菌条件为110、30分钟，F0值远小于8，为确保灭菌后产品无菌合格，拟增加生产过程中的环境洁净度成品的细菌内毒素、微生物限度等为特殊监控指标。6.3.2. 验证记录监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号 灌封前可见异物在灌封开始前，由车间质检员将每台机器6个针头插入三角烧瓶，开启灌封机取药液约150 ml，在洁净区质检室检查可见异物。无可见异物 灌封期间可见异物由车间质检员在每台机器上随机抽检取20支。在洁净区质检室检查可见异物。灌封开始抽一次,灌封期间每隔2小时抽一次。*% 灌装量每台机器每个针头在灌封开始时抽检一次。灌封期间，每台机器每个针头每隔2小时测一次，每次1支。由公司QA人员用同一支标定过的注射器量取读数。每支抽出量*ml 灌封室生产过程中洁净度尘埃粒子、沉降菌检测：灌封机开启后一小时、四小时、八小时，在制定好的取样点（见附图1）上采集数据。尘埃粒子0.5um3520个/m35um20个/m3沉降菌 1个/皿 细菌内毒素从十台灌封机的第一盘产品和最后一盘产品中，各随机抽取30支样品，按利巴韦林注射液细菌内毒素检查法和微生物限度检查法进行检测细菌内毒素0.15EU/mg 微生物限度微生物限度1个/ml灌封收率实际灌封数（支）/*万支*% 灌封工序监控项目及监控结果附图1： 尘埃粒子、沉降菌采样点 图例： 灌封机 采样点1096782345253411北 南 附表1： 灌封期间可见异物结果产品批号 批 号 批 号 批 号 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分平均废品率 平均废品率平均废品率附表2： 细菌内毒素、微生物限度检查结果监控项目批 号批 号批 号细菌内毒素第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘微生物限度第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘附表3： 灌封室尘埃粒子检测结果( 批)检测时间采样点编号测试结果12平均0.5um5um0.5um5um0.5um5um 时 分12345 时 分12345 时 分 12345 灌封室沉降菌检测结果( 批)检测时间采样点编号测试结果（个/皿） 时 分12345 时 分12345 时 分 12345 装量检查结果 产品批号： 灌封机装量检查结果机号针头号开机检查 时 分第一次 时 分第二次 时 分第三次 时 分第四次 时 分第五次时 分11234562123456312345641234565123456612345671234568123456912345610123456 6.3.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。 6.4.灭菌工序 6.4.1.因素分析 本工序主要控制参数有：a. 设定灭菌温度、b. 设定灭菌时间、c. 预热时间、d. 最大载量、e. 装载方式 以上参数，灭菌温度、灭菌时间为批准的工艺参数；预热时间、最大载量、装载方式为经验总结，生产一直沿用，未做过修订。在实施以品种为单元的GMP管理工作中，通过自查发现，因灭菌过程中灭菌柜存在相对的冷点和热点，冷点影响产品灭菌效果，热点影响产品理化性质，而现检验用样品的取样方法多为随机取样，可能存在质量隐患。本次验证一方面欲通过对灭菌工序主要控制参数的监控，判断参数标准的可控性，另一方面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查，以分析灭菌过程对产品质量的影响，判断是否需修订检验用样品的取样规程。 6.4.2.验证记录灭菌工序监控项目及监控结果1监控项目评价方法认可标准结果批 号批 号批 号装载方式车间质检员在每锅产品装锅前查看分别放入2个专门设计的不锈钢架子里，每个不锈钢架子装*层；*层按横排*盘，纵排*盘排列。第*层（*）纵排*盘排列，合计*盘。2个不锈钢架子共计*盘若不够*盘，按横排*盘，纵排*盘排列，最上层不够*盘的，摆齐即可。第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅设定灭菌温度和灭菌时间车间质检员在每锅产品灭菌前查看程序设定。灭菌计时温度 110.0停止进汽温度 110.9启动进汽温度 110.6灭菌时间： 30分钟第一锅计时温度第一锅计时温度第一锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第二锅计时温度 第二锅计时温度 第二锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第三锅计时温度 第三锅计时温度 第三锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第四锅计时温度 第四锅计时温度 第四锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第五锅计时温度 第五锅计时温度 第五锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌工序监控项目及监控结果2监控项目评价方法认可标准结果批 号批 号批 号预热时间查看记录仪及图谱*分钟第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅实际灭菌温度查看记录仪及图谱*第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅最大载量车间质检员在每锅产品装锅前清查盘数最大装载量*盘第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅灭菌工序半成品质量评价结果检验项目取样及检验方法认可标准结果批 号批 号批 号无菌检查第一锅每锅次在最下层每盘随机各抽取*支，由生物检验室按无菌检查法进行无菌检查。应符合规定第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅性状上层在第一锅最上层和最下层每盘随机各抽取*支，由化学检验室分别对上层和下层的样品进行性状、pH值、有关物质及含量检查。无色澄明的液体下层pH上层*下层有关物质上层应符合规定下层含量上层*%下层 6.4.3.结果评价 根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。 6.5.灯检工序 6.5.1.因素分析 本工序主要监控参数有 灯检合格品的漏检率； 灯检合格品的漏检率检查标准曾发生过两次变更；一次是05年因国家标准改变, 灯检合格品的漏检率控制标准由*%变更为*%；另一次是10年企业为有效控制可见 异物质问题，结合以品种为单元的GMP管理工作，将灯检合格品的漏检率控制标准由 *%变更为*%。 6.5.2.验证记录灯检工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准结果批 号批 号 批 号 灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏 检率第一锅公司QA人员从每锅灯检后的盘中随机抽取400支，进行可见异物检查。如不合格，重新灯检，检查,直至合格.*%第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅 6.5.3.结果评价 根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。 6.6.包装工序 6.6.1.因素分析 本工序安瓿印字内容于执行国家局24号令时，由产品名称、产品批号变更为产品 名称、产品批号、有效期；包装操作，于07年由手工装盒变更为机器装盒，手工线扎变更为机器膜扎，其他操作未有改变。 6.6.2.验证记录包装工序监控项目及监控结果监控项目评价方法认可标准检查结果批 号批 号批 号安瓿印字目测；检查频次：每隔2小时一次内容（药品名称、规格、产品批号、有效期）齐全， 正确、字迹清晰。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分包装盒打码目测；检查频次：每隔2小时一次生产日期、产品批号、有效期齐全， 正确、字迹清晰。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分箱签打码目测；检查频次：每隔2小时一次生产日期、产品批号、有效期齐全， 正确、字迹清晰。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分装箱目测；检查频次：每隔2小时一次纸箱质量合格，印刷内容正确，文字清晰，每箱装400盒，不得倒装。箱内有装箱单，其内容正确，字迹清楚。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分封箱目测；检查频次：每隔2小时一次封箱严密，胶带粘贴规范，牢固。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 6.6.3.结果评价 根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。 6.7.成品检验结果 6.7.1.验证记录检验项目标准规定产品批号批 号批 号批 号性状应为无色澄明液体鉴别应呈正反应装量应符合规定可见异物应符合规定不溶性微粒应符合规定pH值应为4.06.0有关物质应符合规定含量90.0%110.0%细菌内毒素应符合规定无菌应符合规定 6.7.2.结果评价： 7.偏差分析根据三批利巴韦林注射液（1ml:100mg）的验证结果，对比评价标准，寻找偏差，分析偏差产生的原因，提出纠偏措施。 8.验证结论通过验证，确定需修订和完善的参数，提出合理化建议。 9.附表附表9.1： 设备一览表及生产能力设备名称规格型号岗位材质生产能力生产厂家数量浓配罐SH-XP浓配316L600L温州神华1台稀配罐A301稀配316L200L温州神华钛帮过滤器浓配316L温州神