工艺技术_复方氯化钠滴眼液工艺规程文件

GMP 文件复方氯化钠滴眼液工艺规程南京天朗制药有限公司目 录1、 目的2、 范围3、 职责4、 制定依据5、 产品名称及剂型6、产品概述7、处方和依据8、生产工艺流程图及区域划分9、制剂操作过程和工艺条件10、质量控制点监控11、原辅料质量标准和检查方法12、半成品质量标准和检查方法13、成品法定、内控质量标准和检查方法14、包装材料和包装材料质量标准15、工艺卫生、人员卫生要求16、关键设备的准备工作及操作程序17、技术安全及劳动保护18、劳动组织、岗位定员、产品生产周期19、原辅料消耗定额20、包装材料消耗定额21、物料平衡我们总羡慕别人的幸福，却常常忽略自己生活中的美好。其实，幸福很平凡也很简单，它就藏在看似琐碎的生活中。幸福的人，并非拿到了世界上最好的东西，而是珍惜了生命中的点点滴滴，用感恩的心态看待生活，用乐观的态度闯过磨难。 一、目的：建立复方氯化钠滴眼液工艺规程，保证工艺控制和工艺步骤严格的按规定执行。2、 范围：适用于复方氯化钠滴眼液的生产过程和中间控制。3、 职责：生产部、技研部、质量管理部对本规程的实施负责。4、 制定依据：药品生产质量管理规范（2010年修订）中国药典（2010年修订）5、 产品名称及剂型：产品名称：复方氯化钠滴眼液英文名称：Compound Sodium Chloride Eye Drops剂型:滴眼液批准文号：国药准字H六、产品概述：【成 份】 本品为复方制剂，每毫升含氯化钠9毫克、氯化钾0.14毫克。辅料为：羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、羟苯乙酯。【性 状】 本品为无色微粘稠的澄明液体。【适 应 症】 本品适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、泪膜炎等外眼感染。【用法用量】 滴入眼睑内。一次12滴，一日46次。 【规 格】0.55% (g/ml,按氯计)。【包 装】 塑料滴眼液瓶装，10毫升/支1支/盒。【贮 藏】 遮光，密闭、室温保存。【不良反应】【禁忌】【注意事项】详见说明书。5、贮藏：遮光、密闭保存。6、有效期：24个月七、生产工艺流程图及区域划分： 原辅料内包材饮用水 粗、精滤 检验 合格 检验合格 脱 包一级反渗透称 量 进入C级区二级反渗透配 制 1道粗滤纯化水 再次脱包用水点过滤 2道粗滤过滤用水点 进入B级区精 滤多效蒸馏精 滤注射用水灌 装印 字贴 签灯 检图例：一般生产区 外包材 检验 包 装 C级区B级区 合格入 库B+A级区 八、处方： RX: 氯化钠 9g 氯化钾 0.14g 碳酸氢钠 0.15g申报为0.34，小试结果为0.15/0.34g 羟丙甲基纤维素(HPMC) 2.65g 羟苯乙脂 0. 3g 注射用水加至 1000ml 当批量为1万支时原辅料如下表，确定的批量为2万支（10ml）。物料名称氯化钠（g）氯化钾（g）碳酸氢钠（g） 羟丙甲基纤维素（g）羟苯乙脂（g）物料代码F001Y007F016F017F009规格10ml9001415/34g需确定26.530 九、制剂操作过程和工艺条件：9.1生产前准备9.1.1按生产指令领取生产所需原辅料、包装材料放入相应的暂存间。9.1.2操作人员按照要求进入操作岗位。9.1.3生产管理人员按生产前检查的管理制度进行生产前检查，检查合格后发放“在生产”状态标示牌。9.1.4羟丙甲基纤维素（HPMC）溶胀（暂定提前一天）9.1.4.1称取约全量1/5注射用水放入316L不锈钢桶内，盖上桶盖，自然冷却自然冷却时间是否太长，无法在配料罐中冷却吗？40以下，记录水的用量。9.1.4.2复核HPMC的重量。9.1.4.3用316L不锈钢桶称取1/10的注射用水（80以上），记录水的重量。9.1.4.4用搅拌勺搅拌桶内的注射用水同时将HPMC缓缓倒入水中进行搅拌分散，至无肉眼可见的白色团块，搅拌分散时间不得小于10分钟。9.1.1.5再向盛有HPMC溶液的316L不锈钢桶内加入1/10的注射用水（80以上），记录水的重量，使HPMC在热水中搅拌混合。9.1.1.6将已经冷却的（全量约1/5）注射用水边搅拌，边搅拌边加入不锈钢桶内，使HPMC开始冷却溶胀，搅拌至HPMC溶液温度到40以下，此时HPMC溶液应从白色浑浊液体，转变为透明的黏性液体。9.1.1.7盖上桶盖，备用，溶胀时间10小时以上。溶胀时间需要确认9.2 配料9.2.1操作人员从暂存间领取分好的物料，核对物料的品名、编号、检验单号和数量，并检查物料的外观色泽应符合标准要求且不得有异物。9.2.2 用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，冷却到40以下时，用真空吸入配料罐。9.2.3将已经溶胀结束后的HPMC，用真空将药液吸入配料罐，并开启搅拌桨。 9.2.4 取约全量1/10注射用水，分两次荡洗装有HPMC溶液的不锈钢桶，将荡洗液真空吸入配料罐，并记录水的用量。 9.2.5 打开配料罐搅拌浆，打开夹层冷却水，对罐内的HPMC溶液进行降温，至药液温度在40时，关闭夹层冷却水。9.2.6用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，记录水的用量。9.2.7将处方量的氯化钠和氯化钾分别加入不锈钢桶内，搅拌直至完全溶解，用真空吸料将混合溶液吸入配料罐内。9.2.8取约全量1/20的注射用水，分两次荡洗溶解氯化钠和氯化钾的不锈钢桶，并将荡洗液真空吸入罐体内，记录水的用量。9.2.9开启搅拌桨。9.2.10将处方量的羟苯乙酯加入不锈钢桶内，加处方量1/10的注射用水，边加注射用水边搅拌，使其完全溶解后将羟苯乙酯混合溶液抽入配料罐。羟苯乙酯溶解后，不锈钢桶不进行荡洗？9.2.11搅拌桨开启。9.2.12根据处方量的碳酸氢钠，用316L不锈钢桶准确配制5%碳酸氢钠溶液。9.2.13加入5%碳酸氢钠溶液，调节PH至6.8-8.29.2.14补足批量的注射用水是否按经验扣除2kg注射用水。9.2.15开启搅拌，打开夹层冷却水，至料液温度降至40时关闭夹层冷却水，搅拌30分钟后填写请验单，通知质量部取样做中间体检验具体时间等待试验结果。9.2.16配制好的药液到灌封开始最长存储时间不得超过25小时待定。9.3 过滤:9.3.1 对两根PES0.22m滤膜进行起泡点检查，确认滤膜完整性，将经过CQS2.0纯蒸汽灭菌后的0.22um滤芯在层流设施（FFU）下，按筒式过滤器标准操作程序将滤芯安装在滤壳内，注意外进内出的原则。检查各个连接部位连接正确，紧固后，未密闭部分用盲板，堵住。9.3.2 待中间体检测合格，在药液收集区的层流设施下，用软管通过蠕动泵使其与阀门连接，用灭菌的软管将末端0.22um滤器出口连接灭菌后的软管与料斗连接滤器末端出口连接灭菌后的滤器与料斗。按下泵输送开关，使配料罐中药液经过0.1m砂芯金属滤棒、0.45m滤芯初滤后进入高位槽。在B级洁净区的药液收集区按RB12蠕动泵标准操作程序操作蠕动泵，使药液通过蠕动泵的蠕动，再通过两级0.22um过滤器进入料液桶。精滤由灌封岗位人员操作9.3.3过滤结束后，B级洁净区灌封岗位人员将滤器通过传递窗传递至C级洁净区清洗间清洗，对需要进行完整性试验检测的滤膜进行起泡点实验，应合格，如不合格，更换滤芯或上报处理。连续生产时可只在过滤结束后进行起泡点试验。9.4 滴眼液瓶进入9.4.1 滴眼液瓶在一般生产区交接区核对物料名称、物料编号、检验单号、数量等。再用抹布擦拭外表面清除物料包装外部的灰尘、污垢后，在缓冲间先除去外包装再脱第一层塑料袋检查外包装有无破损，如有破损、漏气的现象需退回仓库。将清洁好的物料放入传递窗，在外面关闭传递窗门。传递至C级洁净区内包材暂存间。9.4.2 C级洁净区内员工打开传递窗门，取出物料，将物料存放在货架或地拖上。C级洁净区内员工将第二层塑料袋退去用酒精消毒后将物料放入传递窗，打开传递窗上的层流设施，每次放入不超过4包物料，每次自净5分钟9.4.3B级洁净区工作人员打开传递窗门，取出物料码放在B级洁净区内包材暂存间。注意在退去塑料袋时应小心，仔细。避免将塑料袋撕破；再退塑料袋过程中，发现有破损、漏气的塑料袋不得使用，需退回仓库。9.5 灌封9.5.1 轻触灌封间1和灌封间2的墙面上触摸屏控制面板，控制面板变亮，轻触第一层目录左下方“”图形。9.5.2在第二层目录中，轻触 “用户登录”，在控制面板上对话框中点击“操作员”，再输入“12”用户密码，轻触控制面板上“进入系统”9.5.3在在控制面板上对话框中点击“上班模式”，层流设施（FFU）开启，生产前层流确保开启时间达到35分钟。9.5.4轻触灌封间1墙面上西门子触摸屏控制面板，控制面板变亮，先轻触第一层目录对话框中的“灌装1粒子”菜单，在第二层菜单中轻触“采样开启”，1#在线监测系统启动；9.5.5按“系统画面”依次轻触“灌装2粒子”，轻触“采样开启、“灌装3粒子”轻触“采样开启，“灌装4粒子”轻触“采样开启，2#、3、4在线监测系统启动；9.5.6第一层目录上的“浮游菌画面”，不必触碰，即可自动开启，在自净35分钟后，自动停止，当QA在浮游菌收集器里摆放培养皿时，操作人员轻触“浮游菌画面”，进入第二层目录，根据需要依次点开“浮游菌1#开启”“浮游菌2#开启”“浮游菌3#开启”“浮游菌4#开启”菜单，则浮游菌采集开始，35分钟后，浮游菌采集结束，QA将培养皿收走。9.5.7将在CQS2.0纯蒸汽灭菌柜中灭菌后用于灌装的硅胶管、灌装针头、料液桶、滤筒、滤芯等物品等在灭菌后室的层流设施（FFU）下，装配。不能装配的用灭菌后的洁净布袋包裹，将口扎紧。装配好的料液桶、滤筒、滤芯确保连接正确，过滤器进口、出口先用盲板拧紧，料液桶的桶盖，呼吸器、出料口确保拧紧，对药液进口用盲板拧紧，药液出口用硅胶管连接，硅胶管用灭菌后的洁净布袋包裹，扎紧。9.5.8在药液收集区将滤筒进口与19阀门连接，滤筒出口和料液桶进口连接，开启蠕动泵，药业开始过滤，药液过滤结束，将滤筒出口用盲板扎紧。9.5.9将灭菌后的灌装用具安装在灌装机上。再将料液桶和灌装软管连接。注意在连接过程中国，直接接触药液的容器具、软管内壁等不得和手接触。9.5.10从B级洁净区内包材暂存间。取出滴眼液瓶，存在在灌装间，一次存放不宜过多，检查滴眼液瓶外包装应无破损，漏气。9.5.11 将滴眼液瓶的外塑料袋剪开、倒入理瓶机。按YGX-C全自动眼药水双针灌装机的标准操作程序操作设备，按工艺要求调整装量。9.5.12装量调整合格后，开始正式灌封，灌装过程中每个轨道每30分钟检查装量一次，每次取5支。9.5.13灌装好的成品通过输送带，传递至缓冲间，缓冲间内的传递窗必须保证风机开启，灌装间对缓冲间内的传递窗的正压差应大于20Pa，如在生产过程中发现压差低于20Pa应立即将挡板插上，停止生产。按生产过程偏差汇报管理制度进行偏差汇报，并等质量部偏差调差结果，再决定是否继续生产。9.5.14灌装装量应该符合要求。9.5.15灌封时间不得超过12小时。未验证9.6 灯检9.6.1 操作人员坐在澄明度检测仪前，取待检品，手握滴眼剂瓶子的颈部，每次3支；将滴眼剂瓶轻缓的翻转180，使药液回流到瓶颈处,并把滴眼剂瓶移向澄明度检测仪，再将滴眼剂瓶轻缓的翻转过来，使滴眼剂瓶颈部朝上。如此反复翻转3次后，将手靠在澄明度检测仪的伞棚下边缘。9.6.2操作人员的视线应与滴眼剂瓶的瓶身在同一水平线上，仔细检查滴眼剂瓶内药液，检查时限每次8秒钟。将药液中带有纤维、点块、浑浊、装量等不符合标准的不良品挑出来，放入指定的容器内，在容器表面明显处做标示，并标明“不合格”字样。9.6.3将瓶身有破损、漏药液、密封不严、外盖损坏的滴眼剂瓶剔除放入指定容器内，并在容器外表明显处做状态标示，并标明“不合格”字样。9.6.4遇到药液内有黑点或带色异物等难以分辩时，将手移至贴有白纸板一侧重复9.6.1.9.6.3 操作步骤，观察将有黑点、带色异物的滴眼剂瓶剔出，放入“不合格”盛装容器内。9.6.5将检查合格的滴眼剂瓶装入塑料袋内做好标识，附内外桶签，注明品名、批号、规格、数量、操作人、操作日期等，码放于指定地点，并在货位明显处做好绿色合格状态标示，并做好交接。9.7 外包装 9.7.1贴标：在瓶体上贴上标贴。标贴上三期应正确，清晰9.7.2打码：在小盒上打上批号、生产日期和有效期至。三期应正确，清晰9.7.3折小盒：折小盒底盖。9.7.4装盒：每盒装一支滴眼液和一张说明书，注意装盒时瓶体文字方向与盒体文字方向相同，折顶盖。或按照HSZ-120P多功能自动装盒机标准操作程序操作设备进行包装，包装规格;（1支/盒*5盒/中包装*120中包装/箱）9.7.5监管码扫描：需扫描监管码的小盒、大箱，按照操作规程进行扫描，并将扫描数据及时存档。9.7.5刻纸箱、折纸箱：在纸箱上刻批号、生产日期和有效期至。将纸箱底部折合，用封箱胶带从底面粘贴延长至两侧面各约7-8cm。9.7.6套热收缩膜、热收缩：每5小盒套一收缩膜作为中包装，放入喷气式热收缩膜包装机收缩成型。（注意每一小盒方向一致排列）9.7.7装箱：箱底垫一垫板，每箱放一张合格证和装箱单，封箱，封箱胶带从顶面粘贴延长至两侧面各约7-8cm。9.7.8打包：距箱两端15 cm 处纵向平行各打一道打包带。9.8 入库。9.9洁净区操作间温度和相对湿度：温度：1826；相对湿度45%65%。洁净度级别 尘粒最大允许数（个/m3）微生物最大允许数0.5um5um浮游菌（个/m3）沉降菌个/皿 静态动态静态动态静态动态静态动态A级3,52035202020 111 1B级3,520292900101055C级352,0002,9002900010010050509.10操作间悬浮粒子数：B级洁净区尘埃粒子和浮游菌动态标准洁净级别和处理措施洁净界别悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌cfu/m3动态0.5um5um1A级352020警戒线246418纠偏线316814当悬浮粒子显示在警戒线时，操作工应该减少不必要的操作动作，或动作应尽量轻、缓。并对悬浮粒子进行持续监控，悬浮粒子显示在纠偏线时，操作工应该立即减少不必要的操作动作，并停机查找原因，对悬浮粒子进行监控，当悬浮粒子显示合格后方可继续生产。9.11生产中间产品内控标准9.11.1 pH值应为6.88.29.11.2粘度值为4.8-8.2m/s9.11.3渗透压摩尔浓度比为0.9-1.19.11.4羟苯乙酯含量0.024%-0.036%9.11.5氯化钠含量95.0%-105.0%9.11.6氯化钾含量95.0%-105.0%10、 质量控制点监测：岗位质量控制点质量控制项目检查频次称量衡具，量具校验证，平衡1次/批数量双人复核1次/批性状、批号双人复核1次/批配滤原辅料物料名称、编号、检验单号、数量、外观1次/批配制投料顺序、搅拌时间、pH值、含量、渗透压、温度1次/批过滤滤芯规格、滤芯起泡点2次/批灌封滴眼液瓶数量，外观（破损、漏气）1次/批环境浮游菌、尘埃粒子1次/批药液装量随时/批药液数量，澄明度，色泽1次/批密封性外观检查1次/批中间品数量、状态标志1次/批灯检操作视力，检视时间、照度随时/批中间产品漏检率，状态标志，存放区区域1次/批不合格品数量，标志，处理1次/批外包装外包材名称、编号、检验单号、外观、数量1次/批贴签批号、生产日期、有效期打印位置随时/批打码批号、生产日期、有效期、数量、外观随时/批装盒数量、外观、说明书随时/批装箱数量，批号，装箱单（合格报告）印刷内容，封口，打包1次/批不合格品打印损坏的外包材处理1次/批监管码名称、编号、检验单号、数量、外观1次/批入库成品整洁，分区，数量，入库单，成品报告每批11、 原辅料质量标准和检查方法：11.1氯化钠内控质量标准 （附表一）11.3氯化钾内控质量标准 （附表二）11.4碳酸氢钠内控质量标准 （附表三）11.5羟丙基甲基纤维素内控质量标准 （附表四）11.1 氯化钠内控质量标准1.物料代码：F001。2.引用标准 中国药典2010年版二部标准。3.技术要求指标名称法定标准内控标准性 状本品为无色、透明的立方形结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。本品为无色、透明的立方形结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。鉴 别应呈正反应应呈正反应酸碱度应符合规定应符合规定溶液的澄清度与颜色澄清无色澄清无色碘化物应符合规定应符合规定溴化物应符合规定应符合规定硫酸盐不得比对照液浓(0.002%)不得比对照液浓(0.002%)亚硝酸盐吸光度不得过0.01吸光度不得过0.01磷酸盐应符合规定应符合规定亚铁氰化物应符合规定应符合规定钡盐溶液应澄清溶液应澄清钙盐5分钟内不得发生浑浊5分钟内不得发生浑浊镁盐应符合规定应符合规定钾盐应符合规定应符合规定干燥失重减失重量不得过0.5%减失重量不得过0.5%铁盐不得比对照液浓(0.0003%)不得比对照液浓(0.0003%)重金属含重金属不得过百万分之二含重金属不得过百万分之二砷盐应符合规定(0.00004%)应符合规定(0.00004%)微生物限度细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌每g不得检出细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌每g不得检出含量测定本品按干燥品计算，含NaCl不得少于99.5%本品按干燥品计算，含NaCl不得少于99.5%3.1.性状：本品为无色、透明的立方形结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶。3.2.鉴别：本品显钠盐与氯化物的鉴别反应(QC-08-001-1)。3.3.检查3.3.1.溶液的澄清度与颜色：取本品5.0g，加水25ml溶解后,溶液应澄清无色。3.3.2.酸碱度：取本品5.0g，加水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液2滴，如显黄色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.10ml，应变为蓝色；如显蓝色或绿色，加盐酸滴定液(0.02mol/L)0.20ml,应变为黄色。3.3.3.碘化物:取本品的细粉5.0g，置瓷蒸发皿内，滴加新配制的淀粉混合液体（取可溶性淀粉0.25g，加水2ml，搅匀，再加沸水至25ml，随加随搅拌，放冷，加0.025mol/L硫酸溶液2ml、亚硝酸钠试液3滴与水25ml，混匀）适量使晶粉湿润，置日光下（或日光灯下）观察，5分钟内晶粒不得显蓝色痕迹。3.3.4.溴化物：取本品2.0g, 置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml 比色管中，加苯酚红混合液取硫酸铵25mg，加水235ml，加2mol/L氢氧化钠溶液105ml,加2mol/L 醋酸溶液135ml，摇匀，加苯酚红溶液（取苯酚红33mg），加2mol/L 氢氧化钠溶液1.5ml，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，即得）25ml，摇匀，必要时，调节pH至4.72.0ml和0.01%的氯胺T溶液（临用新制）1.0ml，立即混匀，准确放置2分钟，加0.1 mol/L硫代硫酸钠溶液0.15ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取标准溴化钾溶液（精密称取在105干燥至恒重的溴化钾30mg，加水使溶解成100ml，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。每1ml溶液相当于2g的Br）5.0ml, 置10ml 比色管中，同法制备，作为对照溶液。取对照溶液和供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(QC-08-002-1)，以水为空白，在590nm波长处测定吸光度, 供试品溶液的吸光度不得大于对照溶液的吸光度（0.01%）。3.3.5.硫酸盐:取本品5.0g,依法检查(QC-08-007-1),与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.002%)。3.3.6.亚硝酸盐:取本品1.0g, 加水溶解并稀释至10ml，照紫外-可见分光光度法(QC-08-002-1) 测定，在354nm波长处测定吸光度 ,不得过0.01。3.3.7.磷酸盐:取本品0.40g, 加水溶解并稀释至100ml，加钼酸铵硫酸溶液取钼酸铵2.5g，加水20ml使溶解，加硫酸溶液（56100）50ml，用水稀释至100ml，摇匀4ml，加新制的氯化亚锡盐酸溶液取酸性氯化亚锡试液1ml，加盐酸溶液（18100）10ml，摇匀0.1ml，摇匀，放置10分钟，如显色，与标准磷酸盐溶液（精密称取在105干燥2小时的磷酸二氢钾0.716g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。每1ml相当于5g的PO4）2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.0025%)。3.3.8.亚铁氰化物:取本品2.0g,加水6ml，超声处理使溶解，加混合液取硫酸铁铵溶液（硫酸铁铵1g，加0.05 mol/L硫酸溶液100ml使溶解）5ml与1%硫酸亚铁溶液95ml，混匀0.5ml，摇匀，10分钟内不得显蓝色。3.3.9.钡盐:取本品4.0g,加水20ml溶解后，滤过，滤液分为两等份，一份中加稀硫酸2ml，另一份中加水2ml，静置15分钟，两液应同样澄清。3.3.10.钙盐:取本品2.0g，加水10ml使溶解，加氨试液1ml，摇匀，加草酸铵试液1ml，5分钟内不得发生浑浊。3.3.11.镁盐:取本品1.0g,加水20ml使溶解,加氢氧化钠试液2.5ml与0.05%太坦黄溶液0.5ml，摇匀；生成的颜色与标准镁溶液（精密称取在800炽灼至恒重的氧化镁16.58mg，加盐酸2.5ml与水适量使溶解成1000ml，摇匀）1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.001%)。3.3.12.钾盐:取本品5.0g,加水20ml溶解后,加稀醋酸2滴，加四苯硼钠溶液（取四苯硼钠1.5g，置乳钵中，加水10ml研磨后，再加水40ml，研匀，用质密的滤纸滤过，即得）2ml，加水使成50ml，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液12.3ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.02%)。3.3.13.干燥失重:取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过0.5%( QC-08-010-1)。 3.3.14.铁盐:取本品5.0g,依法检查(QC-08-008-1,与标准铁溶液1.5ml制成的对照液比较,不得更浓(0.0003%)。3.3.15.重金属:取本品5.0g,加水20ml溶解后,加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml,依法检查(QC-08-009-1第一法),含重金属不得过百万分之二。3.3.16.砷盐:取本品5.0g，加水23ml溶解后,加盐酸5ml，依法检查(QC-08-018-1第一法),应符合规定(0.00004%)。3.3.17.微生物限度:细菌数、霉菌和酵母菌数 细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌每g不得检出。 3.4.含量测定:取本品约0.12g，精密称定，加水50ml溶解后，加2%糊精溶液5ml与荧光黄指示液58滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg的NaCl。本品按干燥品计算，含NaCl不得少于99.5%。3.5类别：电解质补充药。3.5.贮藏：密封保存。3.6.制剂:（1）生理氯化钠溶液（2）氯化钠注射液（3）浓氯化钠注射液（4）复方氯化钠注射液。3.7.辅料供应商：江苏勤奋药业有限公司。3.8.辅料有效期 3年。11.5 羟苯乙脂内控质量标准1.物料代码：F009。2.引用标准 中国药典2010年版二部3.技术要求指标名称法定标准内控标准性 状本品为白色结晶性粉末；无臭可有轻微的特殊香气，味微苦、灼麻。本品为白色结晶性粉末；无臭可有轻微的特殊香气，味微苦、灼麻。熔点本品熔点为115118本品熔点为115118鉴 别1、2、3应呈正反应1、2、3应呈正反应检查溶液的澄清度与颜色应符合规定应符合规定酸度应符合规定应符合规定氯化物不得比对照液浓（0.035%）不得比对照液浓（0.035%）硫酸盐不得比对照液浓（0.024%）不得比对照液浓（0.024%）有关物质应符合规定应符合规定干燥失重减失重量不得过0.5%减失重量不得过0.5%炽灼残渣遗留残渣不得过0.1%遗留残渣不得过0.1%重金属含重金属不得过百万分之二十含重金属不得过百万分之二十砷盐应符合规定（0.0002%）应符合规定（0.0002%）微生物限度细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。大肠埃希菌不得检出。细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。大肠埃希菌不得检出。含量测定按干燥品计算，含C9H10O3不得少于99.0%按干燥品计算，含C9H10O3不得少于99.0%本品为4-羟基苯甲酸乙酯。按干燥品计算，含C9H10O3不得少于99.0%3.1.性状：本品为白色结晶性粉末；无臭可有轻微的特殊香气，味微苦、灼麻。本品在甲醇、乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中略溶，在甘油中微溶，在水中几乎不溶。熔点：本品熔点（QC-08-027-1）为115118。3.2.鉴别3.2.1.取本品和羟苯乙酯对照品各适量，分别用流动相溶解并稀释制成每1ml含20g的供试品溶液与对照品溶液；照有关物质项下的色谱条件测定，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。3.2.2.取本品,加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含5g溶液，照紫外-可见分光光度法（QC-08-002-1）测定，在259nm的波长处有最大吸收。3.2.3.本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集850图）一致。3.3.检查3.3.1.溶液的澄清度与颜色：取本品1.0g，加乙醇10ml使溶解,溶液应澄清无色；如显色,与黄色或黄绿色1号标准比色液比较(QC-08-012-1第一法),不得更深。3.3.2.酸度：取溶液的澄清度与颜色项下溶液2ml，加乙醇2ml与加水5ml，摇匀，加溴甲酚氯指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至显蓝色，消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）不得过0.1ml。3.3.3.氯化物：取本品2.0g，加水50ml，80水浴加热5分钟，放冷，滤过；取滤液5.0ml，依法检查（QC-08-005-1），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.035%）。3.3.4.硫酸盐：取氯化物项下滤液25ml，依法检查（QC-08-007-1），与标准硫酸钾溶液2.4ml制成的对照液比较，不得更浓（0.024%）。3.3.5.有关物质：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（QC-08-004-1）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇1%冰醋酸溶液（60:40）为流动相；检测波长为254nm。取羟苯甲酯和羟苯乙酯，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含10g的溶液，取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，羟苯甲酯峰与羟苯乙酯峰之间的分离度应符合要求。取对照溶液20l，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍（0.4），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.8）。3.3.6.干燥失重:取本品，置硅胶干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%( QC-08-010-1)。3.3.7.炽灼残渣:取本品1.0g, 依法检查（QC-08-011-1），遗留残渣不得过0.1%。3.3.8.重金属:取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（QC-08-009-1第二法），含重金属不得过百万分之二十。3.3.9.砷盐:取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g，混合，加水少量，搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml，依法检查（QC-08-018-1第一法），应符合规定（0.0002%）。3.3 .10.微生物限度:细菌数、霉菌和酵母菌数,细菌数不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数不得过100 cfu/g。大肠埃希菌不得检出。3.4.含量测定3.4.1.取本品约1g，精密称定，置锥形瓶中，精密加氢氧化钠滴定液(1mol/L)20ml，70水浴加热1小时，立即置冰浴中放冷，照电位滴定法(附录 A),用硫酸滴定液(0.5mol/L)滴至第二个终点；并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(1mol/L)相当于166.2mg的C9H10O3。本品为4-羟基苯甲酸乙酯。按干燥品计算，含C9H10O3不得少于99.0%。3.5类别：药用辅料,防腐剂。3.6.贮藏：密闭保存。3.7.辅料供应商:台山市新宁制药有限公司。3.8.辅料有效期 3年。 12、 半成品质量标准及检查方法： 复方氯化钠滴眼液中间产品质量标准1、中文名 复方氯化钠滴眼液中间产品2、检验项目与标准规定 检验项目 标准规定【性状】本品为无色的微粘稠澄明液体。【检查】内控标准pH值黏度渗透压摩尔浓度应为6.88.2本品的运动黏度，在20时（毛细管内径：0.8mm）为4.88.2mm2/s。渗透压摩尔浓度比应为0.951.05。【含量测定】本品含氯化钠与氯化钾的总量以氯（Cl）计应为0.52%0.58%3、检验操作方法3.1性状3.1.1原理药品性状是药品质量的重要表征之一，包括药品的聚集状态、晶型、色泽、嗅味、溶解行为和稳定性等。3.1.2方法本品为无色微粘稠的澄明液体。3.2检查3.2.1 pH值3.2.1.1试剂和溶液混合磷酸盐标准缓冲液（pH6.86）、硼砂标准缓冲液(pH9.18)。 3.2.1.2仪器和设备PHS-3C精密酸度计、烧杯（10ml）。3.2.1.3方法取本品，照pH值测定法(QC-08-015)测定。（pH值应为6.88.2）3.2.2黏度3.2.2.1仪器和设备黏度计3.2.2.2方法取本品，照黏度法（QC-08-025），在20时（毛细管内径：0.8mm）为4.58.5mm2/s。3.2.3 渗透压摩尔浓度3.2.3.1仪器和设备渗透压仪5.2.3.2 方法取本品，照渗透压摩尔浓度法（QC-08-024），渗透压摩尔浓度比应为0.951.05。3.3含量测定3.3.1试剂和溶液铬酸钾指示液、硝酸银滴定液（0.1mol/L）。 3.3.2仪器和设备 移液管、容量瓶、滴定管。3.3.3方法 用内容量移液管精密量取本品10ml，置锥形瓶中，用水50ml分次洗出移液管内壁的附着液，洗液并入锥形瓶中，加铬酸钾指示液10滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定至淡红色。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于3.545mg的Cl。计算公式： CV3.54510-3 -100% 0.11013、 成品法定、内控质量标准和检查方法复方氯化钠滴眼液成品内控质量标准 检验项目 法 定 标准内 控 标准【性状】本品为无色的微粘稠澄明液体。本品为无色的微粘稠澄明液体【鉴别】(1)本品显钠盐(1)、氯化物(1)的鉴别反应。(2)取本品50ml，加热浓缩至约5ml，趁热用中速滤纸过滤，滤液置试管中加硫酸镁试液数滴，参照碳酸氢盐（2）的鉴别反应，煮沸，出现浑浊现象。（3）取本品40ml，置坩锅中加热炽灼至干，放冷后加水10ml溶解，过滤，滤液置水浴中加热浓缩至1ml，显钾盐（2）的鉴别反应。（4）取本品2ml，加热即产生白色沉淀，冷却后复又澄明。(1)本品显钠盐(1)、氯化物(1)的鉴别反应(2)取本品50ml，加热浓缩至约5ml，趁热用中速滤纸过滤，滤液置试管中加硫酸镁试液数滴，参照碳酸氢盐（2）的鉴别反应，煮沸，出现浑浊现象。（3）取本品40ml，置坩锅中加热炽灼至干，放冷后加水10ml溶解，过滤，滤液置水浴中加热浓缩至1ml，显钾盐（2）的鉴别反应。（4）取本品2ml，加热即产生白色沉淀，冷却后复又澄明。【检查】pH值黏度渗透压摩尔浓度防腐剂可见异物应为6.58.5本品的运动黏度，在20时（毛细管内径：0.8mm）为4.58.5mm2/s。渗透压摩尔浓度比应为0.91.1。含羟苯乙酯应为标示量的0.024%0.036%不得检出明显可见异物，初复试检出微细可见异物应不得过3支为6.88.2本品的运动黏度，在20时（毛细管内径：0.8mm）为4.88.2mm2/s。渗透压摩尔浓度比应为0.91.1。含羟苯乙酯应为标示量的0.024%0.036%不得检出明显可见异物，初复试检出微细可见异物应不得过3支装量差异平均装量不得少于标示装量,每个装量标示装量的93%平均装量不得少于标示装量,每个装量标示装量的96%【无菌】应符合规定应符合规定【含量测定】本品含氯化钠（NaCl）与氯化钾（KCl）均应为标示量的90.0%110.0%。本品含氯化钠（NaCl）与氯化钾（KCl）均应为标示量的95.0%105.0%。1 pH值1.1试剂和溶液混合磷酸盐标准缓冲液（pH6.86）、硼砂标准缓冲液(pH9.18)。 1.2仪器和设备精密酸度计、烧杯（10ml）。1.3方法取本品，照pH值测定法测定。（pH应为6.58.5）2 黏度2.1仪器和设备黏度计2.2方法取本品，照黏度法，在20时（毛细管内径：0.8mm）为4.58.5 mm2/s。3 渗透压摩尔浓度3.1试剂和溶液100mOsM渗透压仪校准液、300mOsM渗透压仪校准液。 3.2 仪器和设备渗透压仪3.3 方法取本品，照渗透压摩尔浓度法，渗透压摩尔浓度比应为0.91.1。4 防腐剂4.1试剂和溶液乙腈、5mmol/L醋酸铵溶液（含1%三乙胺）、冰醋酸、羟苯乙酯对照品、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸铵高氯酸钠溶液、磷酸、混合磷酸盐缓冲液（pH6.86）、邻苯二甲酸氢钾缓冲液(pH4.00)。4.2仪器和设备高效液相色谱仪、BS224S电子天平、PHS-3C精密酸度计、烧杯、移液管、容量瓶。4.3方法色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-5mmol/L醋酸铵溶液（含1%三乙胺，用冰醋酸调节PH至5.00.5）（45：55）为流动相；检测波长为258nm。取羟苯乙酯对照品适量，加水至热水浴溶解并流动相稀释制成每1ml含3.0g的羟苯乙酯溶液。取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，按羟苯乙酯峰计，拖尾因子应小于1.5。测定法 取本品，按处方中羟苯乙酯的含量，加流动相稀释成每1ml中约含3.0 g的羟苯乙酯的溶液，精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图；另取羟苯乙酯对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，含羟苯乙酯应为0.024%0.036%。计算公式： A样C对含量(%)-100% A对C样 A样：供试品溶液峰面积 A对：对照品液溶峰面积C样：供试品溶液浓度 C对：对照品溶液浓度5可见异物5.1仪器和设备伞棚式澄明度检查仪5.2方法取供试品20支，照可见异物检查法检查，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡），必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器内；置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视。（20支中不得检出明显可见异物，初复试检出微细可见异物应不得过3支）6装量 6.1 仪器和设备 量筒（10ml）6.2 方法取本品5支，照最低装量检查法，将瓶内的溶液分别挤入10ml量筒中，5支样的平均量不得低于标示装量，每个装量标示装量的93%。6 无菌取本品，用薄膜过滤法，用500ml pH7.0的氯化钠蛋白胨缓冲液冲洗，每次100ml，依法检查，应符合规定。 7 含量测定7.1 试剂和溶液基准氯化钾、10氯化锶溶液、铬酸钾指示液、硝酸银滴定液（0.1mol/L）。7.2 仪器和设备 电子天平、移液管、容量瓶、原子吸收仪、锥形瓶。7.3 方法氯化钾 对照品溶液的制备 精密称取经130干燥至恒重的基准氯化钾约0.15g,，根据使用仪器的灵敏度，用适量的水配制成合适浓度的对照品贮备液，精密量取5ml、10ml与20ml ，分别置3 个100ml 量瓶中，再分别各加10氯化锶溶液10ml ，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）、（2）和（3）。供试品溶液的制备 用内容量移液管精密量取本品适量，用水配制成与上述对照品贮备液相当浓度的供试品贮备液；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加10氯化锶溶液10ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得。测定法 取对照品与供试品溶液，照原子吸收分光光度法，在766.5nm 的波长处测定，计算，即得。氯化钠 用内容量移液管精密量取本品10ml，置锥形瓶中，用水50ml分次洗出移液管内壁的附着液，洗液并入锥形瓶中，加铬酸钾指示液10滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定至淡红色。按下式计算，即得。 式中 V：为消耗硝酸银滴定液（0.1mol/L）的体积（ml）； N：硝酸银滴定液（0.1 mol/L）的实际浓度；A：供试品中氯化钾（KCl）的百分标示含量（%）。（本品含氯化钠（NaCl）与氯化钾（KCl）均应为标示量的93.0%107.0%）14、 包装材料和包装材料质量标准：10ml三件套药用滴眼液瓶质量标准分则1、 主题内容与适用范围 本标准规定了10ml聚丙烯药用滴眼剂瓶的技术要求 本标准适用于以聚丙烯（PP）为主要原料，采用注吹成型工艺生产的滴眼剂用塑料瓶。2、 引用标准国家药品包装容器（材料）标准YBB3、 技术要求3.1 规格尺寸：瓶高：44mm1mm 盖最大外径：15mm1mm