β-内酰胺类抗生素-2.ppt

1,第三十八章 -内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素,掌握与熟悉 1. -内酰胺类抗生素的抗菌机制，青霉素类、头孢菌素类抗生素的抗菌谱、临床应用与不良反应。 了解 1.本类抗生素的分类 2.其他药物,2,第一节 -内酰胺类抗生素,在化学结构中含有-内酰胺环的一大批抗生素。 特点是抗菌活性强、毒性低、抗菌谱广。,3,1928年，英国Fleming发现并证实青霉素的 存在。1929年发表，但未引起重视。,发展史,4,1935年，英国Florey和Chain合作解决了浓缩，三人最终获得1945年诺贝尔医学和生理学奖。 1958年，Shechan开始了半合成青霉素的时代。 1961年，Abraham发现头孢菌素C，开始了头孢菌素的研发。 20世纪80年代，广谱碳青霉烯类开始上市。,发展史,5,-内酰胺类抗生素分类,6,1. 化学结构,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,B: -内酰胺环，A：噻唑环,B: -内酰胺环，A：噻嗪环,一、 共性,7,二、 抗菌作用机制 靶位：PBP(penicillin binding proteins PBPs),8,不同菌种PBPs的数量不同，导致敏感性不一样。 其中PBP1 、PBP2 、PBP3 与其生长繁殖有关，是本类药作用的靶位。,9,3.作用特点 为繁殖期杀菌剂 对G+菌的作用强 对人体毒性小,10,4. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,天然青霉素,11,三、耐药机制 1. 产生水解酶 -内酰胺酶：青霉素酶 头孢菌素酶,12,13,2.与药物结合（牵制机制） -内酰胺酶结合并使药物停留于胞膜外间隙中，不能进入靶位（PBPs）。,14,3. 改变PBPs： PBPs 与抗生素亲和力降低 PBPs增多 产生新的PBPs 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，,15,4.改变菌膜通透性 革兰阴性菌的外膜是限制-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 革兰阴性菌的外膜有非特异性通道与特异性通道两种。 耐药菌可改变通道孔蛋白结构性质，使结合力降低,16,5. 增强药物外排 主动流出系统组成：运输子、附加蛋白、外膜蛋白。 6. 缺乏自溶酶 金黄色葡萄球菌对青霉素耐受即是自溶酶的减少 。,17,青霉素类 （Penicillin Antibiotics）,18,分类 ： 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，其中青霉素G 性质相对稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理活性有关。,19,一、 窄谱青霉素类（天然抗生素） 青霉素G（penicillin G 苄青霉素） 【来源化学】第一个用于临床的天然抗生素 结构特点：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 ，性质不稳定。抗菌范围窄。 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故现用现配。 （2）不耐酸、不耐酶、易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 。,20,青霉素的基本结构,21,【体内过程】 1、吸收：口服吸收少，需(im、iv.d) 2、分布：广泛分布，但不易透过血脑屏障，脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，Tl/2约0.51.0h。,普鲁卡因青霉素，混悬剂，肌内注射，维持24h，用于轻症或预防感染。,22,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期细菌有强大的杀菌作用 1、G+球菌：溶血、草绿色链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、 G-球菌：淋球菌、脑膜炎双球菌。 3、G+杆菌：白喉、破伤风、产气夹膜杆菌、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌。,23,4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 6、G-杆菌 流感杆菌、百日咳杆菌敏感。其他无效 。对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,24,2. 抗菌活性 1）机制解释： 类 对繁殖期细菌作用强，属繁殖期杀菌剂，对已合成的菌壁无影响。 对G+菌作用强，菌壁粘肽含量占菌壁干重的5080，层数达50层以上。 对哺乳类（人和动物）毒性小，因其无细胞壁。 2） 类与 类静止期杀菌剂合用，可 疗效,25,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；,丹毒,猩红热,26,3、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、 脓胸、中耳炎,2.草绿色链球菌 引起的心内膜炎的治疗和预防 （大剂量 青+庆）；,27,3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素；,白喉,28,4、G-球菌 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病 7、敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染：疖、痈、败血症。,疖,29,不良反应 1、变态反应 皮肤过敏（荨麻疹等）-多见,30,最严重的不良反应, 过敏性休克： 防治措施 应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史 避免滥用。 避免饥饿时用药。,31,应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素等保证能及时治疗。 初次、用药间隔24h以上或换批号必须进行青霉素皮肤过敏试验。 现用现配。 每次注射观察30min以上。 一但发生积极抢救。抢救药物（肾上腺素、地塞米松、抗H1药等）。,32,2、 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 机理： 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,33,对青霉素的评价 优点 1、对不少感染有疗效，首选 2、毒性小 缺点： 1.对G杆菌无效 2.耐药金葡菌达90 3. po无效 4.可引起过敏反应,34,35,二、半合成青霉素 具有耐酸、耐酶、广谱等优点。 抗菌机理、不良反应同青， 与青霉素之间存在交叉过敏， 用药前要用青霉素做皮试,36,（一）耐酸青霉素类 青霉素 (penicillin V) 特点：半合成青霉素 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同 抗菌活性 青霉素G 与青有交叉过敏反应，需皮试。 主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和感染复发的预防用药,37,（二）、耐酶青霉素 1、耐酶青霉素类 甲氧西林（methicillin) : 1）对多数-内酰胺酶稳定。 用于耐药菌所致感染。 2）对耐甲氧西林的金葡菌可产生新的PBPs，该菌株则对所有的-内酰胺类耐药（称 MRSA）。 主要用于耐青霉素的细菌感染。,38,（三） 广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin ) 特点： 耐酸可口服 不耐酶对耐药金葡菌感染无效 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒等G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染,39,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）替卡西林（ticarcillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林(piperacillin) 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效,40, 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染 与庆大霉素联合应用治疗铜绿假单胞菌感染； 与青霉素有交叉过敏,41,（五）抗G-杆菌青霉素类 美西林、匹莫西林 抑菌药 对G产生的内酰胺酶稳定，对阴性菌作用强。 对G的作用甚微。 对铜绿假单胞菌感染无效,42,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素,43,与青霉素相比特点： 广谱、杀菌药，对-内酰胺酶有不同程度的稳定性。 过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏。 与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。,44,头孢菌素类,45,【抗菌作用机制】 与青霉素类相似 细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。,46,【临床应用】 第一代头孢菌素： 治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的 轻、中度感染 第二代头孢菌素： 用于产酶耐药G-感染以及敏感 菌所致 感染，一般G-杆菌感染 可作首选药 第三代、第四代头孢菌素： 用于重症耐药G-杆菌感染 ，危及生命 的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染,47,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,48,万古霉素类,万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁（teicoplanin）,多肽类抗生素,49,对G+球菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和MRSE，耐青霉素的金葡菌尤为显著。 对厌氧菌也有较好作用，去甲万古霉素对脆弱类杆菌有强效。 G-菌对其不敏感 抗菌机制 与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成。,抗菌谱,万古霉素类,50,临床应用,严重G+菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染； 对-内酰胺类过敏的患者； 治疗伪膜性肠炎、消化道感染；,万古霉素类,51,不良反应（替考拉宁毒性较小）,耳毒性：常规剂量较少发生。 肾毒性：发生率较高14.3%。 过敏反应 快速iv万古霉素红人综合征,特点男女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为其临床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进机体组织胺释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万古霉素前预先应用抗组织胺药可减少红人综合征的发生。,万古霉素类,52,小 结（一）,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为 谱 期 剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,53,小 结（二）,8、青霉素的抗菌谱