《疫学教程MHC医学》PPT课件.ppt

现代免疫学基础及进展 主要组织相容性复合体(MHC),焦志军 江苏大学附属医院 检验科主任兼中心实验室主任 博士、副教授、硕士生导师,根据实验现象提出的问题： 1、这种排斥反应的本质是什么？ 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3、导致排斥反应发生的物质是什么？,排斥反应的本质是免疫应答,特异性 记忆性,1980诺贝尔生理或医学奖获得者： Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory 1980年12月10日第八十届诺贝尔奖颁发 美国科学家贝纳塞拉夫、斯内尔因创立移植免疫学和免疫遗传学、法国科学家多塞因研究抗原抗体在输血及组织器官移植中的作用而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。,20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。,概述,组织相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。 主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。 主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。,基本概念：,MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群 小鼠的MHC：H-2 人的MHC：HLA 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,Classical MHC I and MHCII molecules,MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白； MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用； MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。 MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。 MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。,概述 HLA复合体的基因结构 HLA复合体的遗传特点 HLA分子结构及其分布 HLA分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与医学,基本内容,小鼠的MHC：H-2复合体,位于小鼠的第17对染色体 由类、类、类基因组成 类和类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 通常所说为MHC类和MHC类基因,人的MHC：HLA复合体,HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的 HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,HLA基因复合体位于人6p21.31 由HLA 类、类、类基因组成 HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因） HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成 HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,HLA复合体的基因结构,（一）HLA 类基因,经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控 非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控 MHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因,（二） HLA II类基因,经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控 抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运 LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工,（三） HLA 类基因,中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间 补体基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能 单元型遗传 共显性遗传 多态性 连锁不平衡,单元型遗传（haplotypes),单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。 HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志,共显性遗传,HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上,多态性现象（polymorphism）,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。 一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。,连锁不平衡（linkage disequilibrium),由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,四、HLA分子的结构及其分布,HLA 类分子 HLA 类分子,（一）HLA 类分子,HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成 分为胞外区、跨膜区和胞内区 链的胞外区有1 、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区（结合抗原肽） 3和2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合,抗原结合槽（antigen binding cleft),由1和2结构域组成的肽结合区 结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈封闭状态 容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽 多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,分布特点：,膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达 可溶性形式：血清、尿液等,（二）HLA 类分子,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1 和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合,抗原结合槽（antigen binding cleft),1 和1结构域组成的肽结合区 结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈开放结构 容纳1030个氨基酸残基组成的多肽 多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,分布特点：,主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 可溶性形式,分布特点：,主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 可溶性形式,HLA I 和HLAII类分子结构比较,肽链 结构域 抗原结合槽 与T细胞CD分子结合 递呈抗原 分布,五、HLA分子与抗原肽的相互作用,HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽 特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽 锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点 锚定残基,抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序,锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合 共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基 一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽,HLA分子与抗原肽相互作用的特点,MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽 HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的,六、MHC的生物学功能,加工、递呈抗原 启动、调节免疫应答 诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟） 诱导同种免疫,一、对蛋白质抗原的处理与加工 HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子,二、启动、调节免疫应答,1.形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答 在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的第一信号,2. MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子 只有当表达有抗原肽MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。 T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。 CD4分子结合MHC II类分子 CD8分子结合MHC I类分子,3. MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子 CD4-MHCII CD8-MHCI,4.调节免疫应答强弱,三、参与T细胞的分化(T在胸腺内的选择) 在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC- /类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。 四、诱导同种免疫应答,七、 HLA与临床医学,HLA与器官移植 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学,一、HLA与疾病的相关性： 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种HLA型别不代表一定会患病,二、HLA表达异常与疾病的关系： HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。 HLA-II类分子表达异常与自身免疫性某些疾病的发生有关。,三、HLA与同种器官移植的关系： 供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。,四、HLA与输血反应的关系： 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。,五、HLA与母胎关系 成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类分子，使母体T细胞不能识别胎儿