系统性红斑狼疮的基因、环境因素以及基因环境交互作用研究

袒旦大学 硕士学位论文 系统性红斑狼疮的基因，环境因素以及 基因环境交互作用研究 T h e s t u d y o fg e n e t i ca n de n v i r o n m e n t a lr i s kf a c t o r s a n d g e n e - e n v i r o n m e n ti n t e r a c t i o nf o rS L E 硕士生 导师 指导小组成员 孑乙令杰 孟炜教授 吴擢春 付朝伟 江峰 二oO 八年五月 教授 讲师 主管技师 中文摘要 目录 英文摘要一一6 前言 第一部分系统性红斑狼疮环境危险因素研究 对象与方法一 结果 讨论 小结 图表 1 3 - 1 5 1 6 1 8 1 9 第二部分系统性红斑狼疮遗传易感性研究 材料与方法- 结果 讨论 小结 2 3 2 7 3 0 3 3 3 4 图表 第三部分基因单倍型分析 材料与方法 结果一一一- 4 1 讨论 小结 图表 一4 2 第四部分基因与环境因素在系统性红斑狼疮 材料与方法 结果 讨论 小结 - 4 5 5 2 5 3 5 6 - - 6 0 图习曼一一6 2 总结一一6 9 参考文献 致谢 附录一电泳图 附录二综述 7 0 - 7 9 B 1 8 5 1 0 7附录三硕士期间发表的论文 复旦大学硕士学位论文 中文摘要 系统性红斑狼疮的基因、环境因素以及 基因一环境交互作用研究 中文摘要 系统性红斑狼疮( s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ，S L E ) 是一多因子遗传相关 疾病，遗传因素和环境因素在S L E 的发病中都起着重要作用。本次研究采用病例 对照研究( c a s e - c o n t r o ls t u d y ) 和单纯病例研究( c a s e - o n l ys t u d y ) 设计，收集 来自复旦大学附属中山医院、苏州大学附属第一医院和杭州市第三人民医院的 S L E 病人1 7 6 例、对照1 6 1 例，应用D N A 体外扩增一聚合酶链式反应( P o l y m e r a s e C h a i nR e a c t i o n ，P C R ) 、限制性片段长度多态性( R e s t r i c t i o nF r a g m e n tL e n g t h P o l y m o r p h i s m ，R F L P ) 等分子生物学技术，在华东地区汉族人群中探讨了环境和 遗传因素及基因一环境交互作用与S L E 发病及其表型关系。结果如下： 一、系统性红斑狼疮环境危险因素研究 1 单因素L o g i s t i c 回归分析表明：冻疮可能是S L E 的伴随因素( O R = 9 5 3 ， 9 5 C I ：5 5 8 1 6 2 8 ) ，居住环境潮湿( O R = 7 8 5 ，9 5 C I ：3 2 3 1 9 0 5 ) 、紫外线暴露 ( O R = 3 8 0 ，9 5 C I ：1 9 6 7 3 6 ) 、光敏感( O R = 7 0 5 ，9 5 C I ：3 8 8 1 2 7 9 ) 、麻疹病 毒( O R = 1 1 9 5 ，9 5 C I ：1 6 0 - 4 9 0 ) 、带状疱疹病毒( O R = 4 0 8 ，9 5 C I ：1 6 2 1 0 2 6 ) 、 有害物接触( O R = 5 7 2 ，9 5 C I ：2 8 6 1 1 4 3 ) 、多食高油脂食物( O R = I 8 1 ，9 5 C I ： 1 0 5 3 1 3 ) 、药物过敏( O R ：2 8 0 ，9 5 C I ：1 6 0 4 9 0 ) 和家族史( 0 R ：7 6 6 4 ，9 5 C I ： 1 0 4 6 5 6 1 3 6 ) 可能是S L E 发病的重要危险因素。 2 多因素L o g i s t i c 回归亦提示，冻疮史、居住环境潮湿、光照后敏感、紫 外线暴露史、麻疹史、有害物接触和家族史可能是S L E 的相关危险因素，O R 值 及9 5 C 1 分别为7 0 9 ( 3 7 l - 1 3 5 3 ) 、6 5 9 ( 2 1 8 1 9 7 5 ) 、3 8 1 ( 1 8 1 8 0 2 ) 、 2 9 4 ( 1 2 1 7 1 1 ) 、1 1 9 6 ( 2 2 4 6 3 8 2 ) 、3 0 2 ( 1 2 1 7 5 3 ) 和4 9 2 3 ( 6 2 8 3 8 5 6 8 ) 。 3 对女性研究对象进行多因素L o g i s t i c 回归分析的结果显示，冻疮、居住 环境潮湿、光照后敏感、紫外线暴露史、麻疹史、有害物接触和家族史也是女性 发生S L E 的危险因素，O R 值及9 5 C 1 分别为8 0 0 ( 4 0 4 - 1 5 8 4 ) 、6 5 1 ( I 9 3 2 1 9 2 ) 、 3 2 3 ( 1 4 9 6 9 9 ) 、4 3 1 ( 1 6 3 - 1 1 3 5 ) 、1 2 7 0 ( 2 3 7 - 6 8 2 2 ) 、2 8 1 ( 1 0 9 - 7 2 1 ) 和 5 1 7 6 ( 6 5 6 - 4 0 8 7 2 ) 。 复旦大学硕士学位论文 中文摘要 二、系统性红斑狼疮遗传易感性研究 1 P D l 2 位点在病例组和对照组中A ，A 、A G 和G G 基因型频率差异有统计学 意义( # - - 9 0 4 9 ，d f = 2 ，P = 0 0 1 1 ) ，以A A 基因型为参照，具有A G 基因型者，其 S L E 发病风险升高( O R = 2 0 0 ，9 5 C h1 2 7 3 4 5 ) ，A G 和G G 基因型携带者合 并起来的O R 为1 8 4 ( 9 5 C I ：1 1 9 2 8 5 ) ；病例组和对照组A 等位基因和G 等位 基因频率有显著性差异( 矛= 4 2 7 3 ，P = 0 0 3 9 ) ，病例组G 等位基因频率高于对照组 ( 2 8 7 V S2 1 7 ) 。 2 P D l 6 位点在病例组和对照组中A A 、G 和G G 基因型频率差异有统计学 意义( f - - - 1 0 0 9 4 ，d f = 2 ，P = 0 0 0 6 ) ；以A A 基因型为参照，A G 基因型携带者的 S L E 发病风险升高( O R = 1 7 0 ，9 5 C h1 0 8 2 7 0 ) ，( 3 G 基因型携带者的S L E 发 病风险同样升高( O R = 5 1 6 ，9 5 C h1 4 3 1 8 6 9 ) ，A G 和G G 基因型携带者合并 起来的O R 为1 7 0 ( 9 5 C h1 1 0 2 6 2 ) ；病例组和对照组A 等位基因和G 等位基 因频率有显著性差异( f = 8 6 8 9 ，P = 0 0 0 3 ) ，病例组G 等位基因频率高于对照组 ( 2 8 4 V Sl8 O ) 。 3 P D l 5 位点在病例组和对照组中C C 、C T 和T 厂r 基因型频率差异有统计学意 义( f = 1 6 0 3 1 ，d 睨，P = 0 o o o ) ；以c C 基因型为参照，具有c 厂r 基因型者，其 S L E 发病风险升高( O R = 2 4 8 ，9 5 C h1 5 9 3 8 9 ) ，C T 和们基因型携带者合并 起来的O R 为2 4 9 ( 9 5 C I ：1 5 9 3 8 9 ) ；病例组和对照组C 等位基因和T 等位基 因频率有显著性差异( Z 2 = 1 2 0 8 4 ，P = 0 0 0 1 ) ，病例组T 等位基因频率高于对照组 ( 2 7 0 V S1 5 8 ) 。 4 C D 2 2 B S P 位点在病例组和对照组中们、朋和A A 基因型频率差异有统计 学意义( 幺= 8 0 8 5 ，d f = - 2 ，P = 0 0 1 8 ) ：以T 厂r 基因型为参照，A T 基因型携带者的 S L E 发病风险升高( O R = I 9 8 ， 9 5 C I ：1 2 0 3 2 7 ) ，A T 和A A 基因型携带者合 并起来的O R 为1 9 9 ( 9 5 C h1 2 4 3 2 0 ) ；病例组和对照组T 等位基因和A 等位 基因频率有显著性差异( 扣2 7 3 ，P = 0 0 2 4 ) ，病例组A 等位基因频率高于对照组 ( 1 9 9 V S1 3 4 ) 。 5 C D 2 2 C a i l 位点在病例组和对照组中C C 、C G 和G G 基因型频率差异有统 计学意义C = 1 4 1 3 7 ，d r = 2 ，P - - 0 0 0 1 ) ；以C C 基因型为参照，C G 基因型携带 者的S L E 发病风险升高( O R = I 9 7 ，9 5 C h1 2 2 - 3 1 8 ) ，G G 基因型携带者的S L E 2 复旦大学硕士学位论文中文摘要 发病风险同样升高( O R = 5 2 3 ，9 5 C h1 7 0 1 6 0 8 ) ，C G 和G G 基因型携带者合 并起来的O R 为2 2 7 ( 9 5 C h1 4 4 - 3 5 8 ) ；病例组和对照组C 等位基因和G 等位 基因频率有显著性差异( 矛= 1 6 1 4 0 ，P = 0 o o o ) ，病例组G 等位基因频率高于对照 组( 2 7 8 V S1 4 9 ) 。 三、基因单倍型分析 1 连锁不平衡( 1 i n k a g ed i s e q u i l i b r i u m ) 检验 应用H a p l o v i e w 4 0 软件分别计算P D C D l 基因P D l 2 A G 、P D l 5 C T 、P D l 6 G A 位点两两配对连锁不平衡参数和C D 2 2 基因C D 2 2 B S PC G 和C D 2 2 C a i lT A 位点间 的连锁不平衡参数，并进行假设检验，结果发现P D C D l 基因各位点间存在微弱 L D ，C D 2 2 两位点间同样存在微弱L D 。 2 单倍型与S L E 的关联分析 应用P H A S E 2 1 软件估计了多态位点组成的单倍型并应用S P S S l 3 0 进行关联 性检验，结果显示：D C D I 基因P D l 2 A G 、P D l 5 C T 、P D l 6 G A 组成的A C A 和G T A 单倍型频率在病例组与对照组间有显著性差异( v = - o 0 0 0 ，P = 0 o o D ，G T A 单倍型 者S L E 发病危险增高，A C A 和G C A 单倍型可能为S L E 的保护性单倍型。C D 2 2 基 因C D 2 2 B S PT A 和C D 2 2 C a i lC G 多态位点组成的T C 和A G 单倍型的频率在病 例组与对照组的差异有显著性( 尸= 0 0 0 6 ，P = O 0 0 1 ) ，T C 单倍型对S L E 具有保护 效应，A G 单倍型可能为S L E 的危险单倍型，且T C 单倍型符合隐性效应模型， A G 单倍型符合显性效应模型。 四、基因与环境因素在S L E 发生中的交互作用 1 基因环境因素多因素L o g i s t i c 回归分析结果显示：遗传因素中，P D l 2 位点、 P D l 5 位点和C D 2 2 - C a i l 位点与S L E 的关联有统计学意义；环境因素中冻疮史、居 住潮湿、光敏感史、紫外线暴露、麻疹史、有害物接触和家族史等7 个因素有意 义。 2 L o g i s t i c 回归模型中，环境环境交互作用分析未能发现任何环境因素间的 交互作用；基因基因交互作用分析未能发现任何基因位点间的交互作用；基因 环境交互作用分析同样未能发现有意义的结果。 3 在单纯病例研究中，我们引入对数线性模型，在P D C D l 和C D 2 2 基因多态位 3 复旦大学硕士学位论文 中文摘要 点交互作用的分析中，发现P D l 2 和C D 2 2 - C a i l 位点交互作用有统计学意义 ( P = O 0 2 9 ) ，且交互作用系数为正；C D 2 2 一B S P 和C D 2 2 一C a i l 位点交互作用有统计 学意义( P = O 0 0 0 ) ，交互作用系数为正。 4 在分别分析P D C D I 基因和C D 2 2 基因多态位点和环境危险因素交互作用 时，未能发现有意义的结果。 5 在基因与S L E 表型的关系研究中，发现P D l 2 位点与皮肤表现具有相关性 ( Z 2 = 5 9 7 8 ，P = 0 0 1 5 ) ，S L E 病人中P D l 2 位点A G + G G 基因型携带者出现皮肤表 现的频率更低( O R = O 1 9 ，9 5 C I ：0 0 5 一O 7 3 ) ；P D l 2 位点与神经系统异常表现具 有相关性( Z 2 = 6 7 5 7 ，P = 0 0 0 9 ) ，S L E 病人中P D l 2 位点A G + G G 基因型携带者出 现皮肤表现的频率更低( O R = O 3 3 ，9 5 9 6 c I ：0 1 4 - 0 7 6 ) ；C D 2 2 - C a i l 位点与皮肤表 现具有相关性( Z 2 = 5 4 2 7 ，P = O 0 2 0 ) ，S L E 病人中C D 2 2 一C a i l 位点C G + G G 基因型 携带者出现皮肤表现的频率更高( o R = 4 8 6 ，9 5 C I ：1 2 9 1 8 3 8 ) 。 6 在环境与S L E 表型的关系研究中，光敏感史与皮肤表现具有相关性 ( Z 2 = 5 8 2 5 ，P = O 0 1 6 ) ，光敏感史可导致S L E 病人中出现皮肤表现的频率升高 ( 0 R = 1 2 5 2 ，9 5 C I ：1 6 1 - 9 7 4 5 ) ；冻疮史与关节异常表现具有相关性( f = 4 1 9 5 ， 户= 0 0 4 1 ) ，冻疮史可导致S L E 病人中出现关节异常表现的频率升高( O R = I 9 4 ， 9 5 C I ：1 0 3 - 3 6 7 ) ；麻疹史与关节异常表现具有相关性( Z 2 = 6 2 7 9 ，P - o 0 1 2 ) ， 麻疹史可导致S L E 病人中出现关节异常表现的频率升高( O R = 5 0 3 ，9 5 C I ： 1 4 2 - 1 7 7 8 ) ；带状疱疹史与浆膜炎表现具有相关性( f = 4 1 9 5 ，P = o 0 4 1 ) ，带状 疱疹史可导致S L E 病人中出现浆膜炎表现的频率升高( O R = 3 0 4 ，9 5 C I ： 1 0 5 8 8 5 ) ：紫外线暴露史与肾脏损害表现具有相关性( f = 8 5 2 8 ，P = O 0 0 3 ) ，紫 外线暴露史可导致S L E 病人中出现肾脏损害表现的频率升高( O k = 2 9 9 ，9 5 C I ： 1 4 3 - 6 2 2 ) ；家族史与肾脏损害表现具有相关性( Z 2 = 9 I I l ，P = O 0 0 3 ) ，有家族史 的S L E 病人中出现肾脏损害表现的频率升高( O R = 2 8 1 ，9 5 C I ：1 4 4 5 4 9 ) ；紫 外线暴露史与神经系统表现具有相关性( z 2 = 3 9 6 9 ，P = O 0 4 6 ) ，紫外线暴露史可导 致S L E 病人中出现神经系统表现的频率升高( O R = 2 4 6 ，9 5 C I ：1 0 2 - 5 9 5 ) ；有 害物接触史与神经系统表现具有相关性( Z 2 = s 1 5 6 ，P = O 0 0 4 ) ，有害物接触史可导 致S L E 病人中出现神经系统表现的频率升高( O R = 3 4 0 ，9 5 C I ：1 4 7 - 7 8 6 ) ；油 脂多食物与s m 抗体和R N P 抗体表现具有相关性( f = 4 9 9 7 ，P = 0 0 2 5 ；矛= 9 4 4 8 ，P = o 0 0 2 ) ，油脂多食物可导致S L E 病人中出现s m 抗体和R N P 抗体的频率降低 ( O R = O 4 4 ，9 5 9 6 C I ：0 2 2 一O 9 1 ；O R = O 1 4 ，9 5 C I ：0 0 4 一O 4 9 ) ；光敏感史与R N P 4 复旦大学硕士学位论文中文摘要 抗体表现具有相关性( 矿= 5 7 8 0 ，P = O 0 1 6 ) ，光敏感史可导致S L E 病人中出现R N P 抗体的频率升高( O R = 2 4 1 ，1 1 8 4 9 3 ) ：有害物接触史与补体( C 3 、C 4 ) 表现具有 相关性( Z = 3 8 1 5 ，P = O 0 5 1 ) ，有害物接触史可导致S L E 病人中出现补体( c 3 、c 4 ) 降低的比例升高( O R = 2 0 0 ，9 5 C I - 1 0 0 - 4 1 2 ) 。 7 在基因一环境因素交互作用与S L E 表型关系研究中，结果显示与相关表型 有关的基因、环境间的交互作用均无统计学意义。 综上所述，环境、遗传因素均与S L E 及其表型存在关联性，提示环境、遗 传因素均可能对S L E 的发生以及S L E 相关表型的出现起作用，基因基因间的交 互作用可能与S L E 相关表型存在相关性，但环境环境以及基因环境交互作用对 于S L E 及其表型的作用尚需做进一步的研究探讨。 关键词：系统性红斑狼疮；危险因素；病例对照研究；单纯病例研究；P D C D I 基 因；C D 2 2 基因；单核苷酸多态性；连锁不平衡；单倍型；交互作用 中图分类号：R 1 8 1 5 - l 复旦大学硕士学位论文 英文摘要 T l 也S 彻YO FG E N E T I CA N D 日I R 脚A I R I S K F A C I I O R sA N DG E N E - 踟| r I R o N 皿N TI N T E R A c l I I o NF o R S Y S T E M I C 删SE R Y 姒T o S U S A B S T R A C T S y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ( S L E ) i sam u l t i f a c t o r i a li n h e r i t a n c ed i s e a s e ，b o t h g e n e t i ca n de n v i r o n m e n t a lf a c t o r sp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h ed e v e l o p m e n to fS L E I no r d e rt oe x p l o r et h ea s s o c i a t i o no fg e n e t i ca n de n v i r o n m e n t a lf a c t o r sa sw e l la s t h e i ri n t e r a c t i o n sw i t hS L Ea n dS L E Sp h e n o t y p e ，w ea p p l i e dc a s e c o n t r o ls t u d ya n d c a s e - o n l ys t u d yd e s i g ni nS o u t h e r nC h i n e s eb a np o p u l a t i o nw i t l lt h e a i do fs o m e m o l e c u l a rb i o l o g i ct e c h n i q u e s ，s u c ha sp o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n ( P C R ) a n d r e s t r i c t i o nf r a g m e n tl e n 舀hp o l y m o r p h i s m ( R F L P ) T h er e s u l t sa r ea sf o l l o w s ： P a r tIE n v i r o n m e n t a lr i s ks t u d yo fS L E 1 W i t ht h eu n i v a r i a t el o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i s ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a tb u g a n t i a m a yb eS L E Sc o n c o m i t a n tf a c t e r ( O R = 9 5 3 ，9 5 C I ：5 5 8 - 1 6 2 8 ) ，d a m po fi n h a b i t e d e n v i r o n m e n t ，u l t r a v i o l e te x p o s u r e ，a l l e r g yt os u n l i g h t ，m e a s l e s ，h e r p e s ，i n j u r a n t e x p o s u r e ，f a t t yf o o di n t a k e ，m e d i c a t i o nh y p e r s u s c e p t i b i l i t ya n df a m i l yh i s t o r yw e r e r e l a t e dt oS L E ，w i t ht h eo d d sr a t i o s ( O R s ) o f7 8 5 ( 9 5 C I ：3 2 3 - 1 9 0 5 ) ，3 8 0 ( 9 5 C I ： 1 9 6 7 3 6 ) ，7 0 5 ( 9 5 C I ：3 8 8 1 2 7 9 ) ，1 1 9 5 ( 9 5 C I ：1 6 0 - 4 9 0 ) ，4 0 8 ( 9 5 C I ：1 6 2 1 0 2 6 ) ， 5 7 2 ( 9 5 C I ：2 8 6 - 11 4 3 ) ，1 8 1 ( 9 5 C I ：1 0 5 - 3 1 3 ) ，2 8 0 ( 9 5 C I ：1 6 9 4 9 0 ) a n d7 6 6 4 ( 9 5 C I ：1 0 4 6 5 6 1 3 6 ) ，r e s p e c t i v e l y 2 W i t hm u l t i p l el o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i s ，i ts h o w e dt h a tb u g a n t i a , d a m po f i n h a b i t e de n v i r o n m e n t , a l l e r g yt os u n l i g h t ，u l t r a v i o l e te x p o s u r e ，m e a s l e s ，i n j u r a n t e x p o s u r ea n df a m i l yh i s t o r yw e r er e s p o n s i b l ef o rS L E ，谢t 1 1t h eo d d sr a t i o s ( O R s ) o f 7 0 9 ( 3 7 1 1 3 5 3 ) ，6 5 9 ( 2 1 8 1 9 7 5 ) ，3 8 1 ( 1 8 1 8 0 2 ) ，2 9 4 ( 1 2 1 - 7 1 1 ) ，1 1 9 6 ( 2 2 4 6 3 8 2 ) ， 3 0 2 ( 1 2 1 7 5 3 ) a n d4 9 2 3 ( 6 2 8 3 8 5 6 8 ) ，r e s p e c t i v e l y 3 F o rf e m a l es u b j e c t s ，t h er e s u l t sf r o mm u l t i p l el o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i ss h o w e d t h a tb u g a n t i a , d a m po fi n h a b i t e de n v i r o n m e n t ，a l l e r g yt os u n l i g h t ，u l t r a v i o l e te x p o s u r e ， m e a s l e s ，i n j u r a n te x p o s u r ea n df a m i l yh i s t o r yw e r ea l s or e s p o n s i b l ef o rS L E ，研t l lt h e o d d sr a t i o s ( o R s ) o f 8 0 0 ( 4 0 4 - 1 5 8 4 ) ，6 5 1 ( 1 9 3 - 2 1 9 2 ) ，3 2 3 ( 1 4 9 6 9 9 ) ，4 3 1 ( 1 6 3 1 1 3 5 ) ，1 2 7 0 ( 2 3 7 6 8 2 2 ) ，2 8 1 ( 1 0 9 - 7 2 1 ) a n d5 1 7 6 ( 6 5 6 - 4 0 8 7 2 ) ，r e s p e c t i v e l y 6 复旦大学硕士学位论文英文摘要 P a r tl IT h es t u d yo ng e n e t i cs u s c e p t i b i l i t yt oS L E 1 F o rl o c u sP D C D1 一P D12 A G , t h er e s u l t ss h o w e dt h a tg e n o t y p i cf r e q u e n c i e so f A A ， A Ga n dG Gi nc a s e g r o u p s w e r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n tf r o mc o n t r o l s ( X 2 - - 9 0 4 9 , P - - 0 011 ) I n d i v i d u a l sw i t hg e n o t y p eA Gh a dah i g h e ro n s e tr i s ko fS L E a sc o m p a r e d 晰t l lg e n o t y p e 山，A ，、i n lt h eO R = 2 0 0 ( 9 5 C I ：1 2 7 3 4 5 ) A Go rG G g e n o t y p ec a r d e r s O Rm e r g e dt o g e t h e rw e r e1 8 4 ( 9 5 C I ：1 19 2 8 5 ) F o rt h ea l l e l i c f r e q u e n c i e so fP D I2 A G ，t h e r ew a sa l s os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e np a t i e n t sa n d c o n t r o l s ( Z 2 = 4 2 7 3 , P = o 0 3 9 ) ，a n dt h e r ew a sah i g h e rp r o p o t i o no fa l l e l eGi nS L E p a t i e n t st h a nt h a ti nc o n t r o l s ( 2 8 7 V S21 7 ) 2 F o rl o c u sP D C D1 一P D16 A G , t h er e s u l t ss h o w e dt h a tg e n o t y p i cf r e q u e n c i e so f M A ， A Ga n dG Gi nc a s eg r o u p sw e r es i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tf r o mc o n t r o l s ( Z 2 = 10 0 9 4 ， P = - 0 0 0 6 ) I n d i v i d u a l sw i t hg e n o t y p eA Gh a dah i g h e ro n s e tr i s ko fS L Ea sc o m p a r e d 晰n lg e n o t y p eA A ，晰t ht h eO l P 1 7 0 ( 9 5 C I ：1 0 8 - 2 7 0 ) A Go rG Gg e n o t y p e c a r r i e r s O Rm e 玛e dt o g e t h e rw e r e1 7 0 ( 9 5 C I ：1 10 - 2 6 2 ) F o rt h ea l l e l i cf r e q u e n c i e s o fP DI6 A Gt h e r eW a sa l s os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e np a t i e n t sa n dc o n t r o l s ( Z 2 = 8 6 8 9 , = 0 0 0 3 ) ，a n dt h e r eW a sah i g h e rp r o p o t i o no fa l l e l eGi nS L Ep a t i e n t s t h a nt h a ti nc o n t r o l s ( 2 8 4 V S18 0 ) 3 F o rl o c u sP D C D1 - P Dl5 C I ：t h er e s u l t ss h o w e dt h a tg e n o t y p i cf r e q u e n c i e so f C C ，C Ta n d1 ni nc a s eg r o u p sw e r es i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tf r o mc o n t r o l s ( X 2 = 16 0 31 ，P - - 0 0 0 0 ) I n d i v i d u a l sw i t hg e n o t y p eC 厂rh a dah i g h e ro n s e tr i s ko fS L E 嬲c o m p a r e d 、) l ，i n lg e n o t y p eC C ，谢mt h eO R _ 2 4 8 ( 9 5 C I ：1 5 9 3 8 9 ) C F Fo rT 厂r g e n o t y p ec a r r i e r s O Rm e r g e dt o g e t h e rw e r e2 4 9 ( 9 5 C I ：1 5 9 - 3 8 9 ) F o rt h ea l l e l i c f r e q u e n c i e so fP D 15 C T , t h e r e 、懈a l s os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e np a t i e n t sa n d c o n t r o l s ( = 1 2 0 8 4 , P = O 0 0 1 ) ，a n dt h e r eW a sah i g h e rp r o p o t i o no fa l l e l eG i nS L E p a t i e n t st h a nt h a ti nc o n t r o l s ( 2 7 O V S15 8 ) 4 O np o l y m o r p h i cs i t eC D 2 2 一B S PA Tf o rC D 2 2g e n e ，t h e r ew e r es i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e so ft h eg e n o t y p i cf r e q u e n c i e so f 飞A 。A Ta n d 入b e t w e e np a t i e n t sa n d c o n t r o l s ( # = 8 0 8 5 J = 0 0 18 ) I n d i v i d u a l sw i t hg e n o t y p eA Th a dah i g h e rS L Eo n s e t r i s ka sc o m p a r e d 、 ，i t l lg e n o t y p eT T ，a n dO Rw a s1 9 8 ( 9 5 C I ：1 2 0 3 2 7 ) A To rA A g e n o t y p ec a r d e r s O Rm e r g e dt o g e t h e rw e r e1 9 9 ( 9 5 C I ：1 2 4 - 3 2 0 ) F o rt h ea l l e l i c 7 复旦大学硕士学位论文 英文摘要 f r e q u e n c i e so fC D 2 2 - B S P 弋。t h e r eW a sa l s os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e np a t i e n t s a n dc o n t r o l s 记= 4 2 7 3 。P = 0 0 2 4 ) ，a n dt h e r ew a sah i g h e rp r o p o t i o no fa l l e l eAi n S L E p a t i e n t st h a nt h a ti nc o n t r o l s ( 1 9 9 V S13 4 ) 5 O np o l y r n o r p h i cs i t eC D 2 2 一C a l lC Gf o rC D 2 2g e n e ，t h e r ew e r es i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e so ft h eg e n o t y p i cf r e q u e n c i e so fC C ，C Ga n dG Gb e t w e e np a t i e n t sa n d c o n t r o l s ( Z 2 = I 4 14 3 , P = o 0 01 ) I n d i v i d u a l sw i t hg e n o t y p eC Ga n dG Gh a dah i g h e r o n s e tr i s k0 fS L E 雒c o m p a r e dw i t hg e n o t y p eT 几a n dO R sw e r e1 9 7 ( 9 5 C I ：1 2 2 - 3 18 ) ， 5 2 3 ( 9 5 C I ：1 7 0 1 6 0 8 ) ，r e s p e c t i v e l y C Go rG Gg e n o t y p ec a r r i e r s O Rm e r g e d t o g e t h e rw e r e2 2 7 ( 9 5 C I ：1 4 4 3 5 8 ) F o rt h ea l l e l i cf r e q u e n c i e so fC D 2 2 C a r lC Q t h e r eW a Sa l s os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e np a t i e n t sa n dc o n t r o l s ( 矿= 16 14 0 , P = O o o o ) ，a n dt h e r eW a Sah i g h e rp r o p o t i o no fa l l e l eA i nS L Ep a t i e n t st h a nt h a ti n c o n t r o l s ( 2 7 8 V S1 4 9 ) P a r tl I I H a p l o t y p ea n a l y s i so fg e n e s L i n k a g ed i s e q u i l i b r i u mt e s t n l cc a l c u l a t i o no ft h ea m b i - m a t c h e d - p a i r sl i n k a g ed i s e q u i l i b r i u mp a r a m e t e ra n dt h e h y p o t h e s i st e s t sw e r ec o n d u c t e du s i n gt h eH a p l o v i e w 4 0s o f t w a r e i tw a sf o u n dt h a t t h e r ew e r e l o wl i n k a g ed i s q u i l i b r i u m s ( L D ) a m o n gt h r e ep o l y m o r p h i cs i t e so f P D C D1g e n e 弱w e l l 勰b e t w e e nt w op o l y m o r p h i cs i t e so fC D 2 2g e n e T h ea n a l y s i so fa s s o c i a t i o no fh a p l o t y p ew i t hS L E H a p l o t y p ea s s o c i a t i o nt e s tw a sd o n eb yt h eu s eo fS P S S 13 0a f t e rt h ea s s e s s m e n to f h a p l o t y p es t r u c t u r ef o re v e r yi n d i v i d u a ld o n eb yP H A S E 2 1s o f t w a r e I tW a Sf o u n d t h a tt h eA C Aa n dG T Ah a p l o t y p e si nP D C D1 g e n ew e r es i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n t b e t w e e nS L Ep a t i e n t sa n dc o n t r o l s 昨0 0 0 0 ，P = 0 0 01 ) T h eh a p l o t y p eo fG T Ai n P D C D1g e n eh a dah i g h e ro n s e tr i s ko fS L E ，w h i l et h eh a p l o t y p eo fA C Aa n dG C A m a yh a v eap r o t e c t i v ee f f e c to nS L E T h ef r e q u e n c i e so fT Ca n dA Gh a p l o t y p e si n C D 2 2g e n ea l s oh a ds i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e nS L Ep a t i e n t sa n dc o n t r o l s ( P - - 0 0 0 6 ，P - - 0 O O1 ) T h eh a p l o t y p eo fT Ci nC D 2 2g e n em a yb ep r o t e c t i v ef o rS L E 谢t har e c e s s i v em o d e l ，w h i l et h eA G m a yb eS L E Sr i s kh a p o l o