《核苷酸代谢药学》PPT课件.ppt

第8章 核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides,生化教研室,第一节 概述 第二节 核苷酸的合成代谢 第三节 核苷酸的分解代谢,第一节 概述,核苷酸是核酸的基本组成单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，核苷酸不属于营养必需物质。,P161,一、核苷酸的生理功能（自学）,二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解,P162,碱基,戊糖/磷酸戊糖,不能利用，降解后排出,可利用,可利用,P162,第二节 核苷酸的合成代谢,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径,P162,从头合成途径(de novo synthesis),由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。,补救合成途径(salvage pathway),利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。,嘌呤核苷酸合成有两条途径,P162,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1、从头合成途径的原料,5-磷酸核糖 谷氨酰胺（Gln） 天冬氨酸（Asp） 甘氨酸（Gly ） CO2 一碳单位,CO2,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,一碳单位,谷氨酰胺,P163,细胞定位：胞液,2、从头合成途径的过程,合成过程分为两个阶段：,次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成,由IMP转变成AMP和GMP,P163,（1）IMP的合成（11步反应）,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）的生成,特点： PRPP是活性核糖的供体 PRPP合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的变构调节,P163,生成IMP （反应211）,（1）,（2）,（3）,（4）,（5）,（6）,（7）,（8）,（9）,（10）,（11）,P163、4、5,PRPP酰胺转移酶 是另一个限速酶,（2）AMP和GMP的生成,AMP和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡,P166,嘌呤核苷酸从头合成的特点： 在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。,P166,从头合成的组织部位：,肝（主要）、小肠、胸腺等组织,3、从头合成的调节,主要受反馈抑制调节(feedback inhibition),PRPP合成酶（变构酶）,酰胺转移酶（变构酶）,P167,（二）嘌呤核苷酸的补救合成 原料：嘌呤碱或嘌呤核苷 部位：脑、骨髓 参与的酶： * 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) * 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) * 腺苷激酶,P167,A + PRPP AMP + PPi I(G) + PRPP IMP(GMP) + PPi,APRT,HGPRT,腺苷 + ATP 腺苷酸 + ADP,腺苷激酶,补救合成的意义,* 简单节能 * 脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系,P167,自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。,HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症,P168,核糖核苷酸还原酶(RR),硫氧还原蛋白 硫氧还原蛋白还原酶 (FAD),N：A、G、C、U,（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成,P168,二、 嘧啶核苷酸的合成代谢,P168,* 天冬氨酸（Asp） * 谷氨酰胺（Gln） * CO2 * 5-磷酸核糖,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,1、从头合成途径的原料,天冬氨酸,谷氨酰胺,CO2,P168,特点： * 先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连 * 以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体,2、从头合成途径的过程,P169,（1）尿嘧啶核苷酸的合成（6步反应）,定位：主要在肝细胞，胞液,氨基甲酰磷酸合成酶II,反馈抑制, 氨基甲酰磷酸的合成,P169,CPS-II,UMP的生成,天冬氨酸氨 甲酰基转移酶,二氢乳清酸酶,二氢乳清酸 脱氢酶,乳清酸磷酸 核糖转移酶,乳清酸核苷 酸脱羧酶,P169,（2）CTP的生成,在核苷三磷酸水平进行,UDP,UTP,P170,（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成,在核苷一磷酸水平进行,dUMP,dTMP,dUDP水解去除磷酸 dCMP脱氨基,P170,3、从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,-,-,-,天冬氨酸氨 甲酰基转移酶,CPS-II,人 和 哺 乳 动 物,细 菌,P170,嘧啶核苷酸反馈调节的应用： 口服UMP和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）,P171,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,U、T和乳清酸,嘧啶 + PRPP,嘧啶核苷酸 + PPi,嘧啶磷酸核 糖转移酶,尿苷（胞苷） + ATP,尿（胞）苷激酶,UMP（CMP） + ADP,脱氧胸苷 + ATP,胸苷激酶,dTMP + ADP,P171,三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值,作用原理：竞争性抑制,分类：,嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物 谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物,应用：,抗肿瘤,P172,（一） 6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物,6-MP核苷酸抑制嘌呤 的从头合成，并抑制 IMP向AMP和GMP 的转化 竞争性抑制HGPRT， 抑制补救合成,6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤,I,6-MP,6-MP是次黄嘌呤(I)的类似物：,P172,（二）5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物,生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP）， 抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成,T,5-FU,5-氟尿嘧啶（5-FU）是胸腺嘧啶（T）的类似物,P172,（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物 氨喋呤 甲氨喋呤（MTX）,抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成,P173,（四）抑制核苷酸合成的氨基酸类似物,Gln类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,氮杂丝氨酸 6-重氮-5-氧正亮氨酸,Gln类似物：,P173,（五）某些改变了核糖结构的核苷 类似物也是重要的抗癌药物,* 阿糖胞苷 * 环胞苷,抑制CDP还原成dCDP,P173,P174,第三节 核苷酸的分解代谢,一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸,部位：肝、小肠、肾,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,P174,尿酸 （嘌呤分解的终产物）,尿酸的生成,P175,以钠/钾盐形式从肾排泄， 血尿酸：0.120.36mmol/L，男女,尿酸的排泄,当血尿酸0.48mmol/L时，尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、尿路结石及肾疾病称“痛风症”。,P175,促进尿酸排出：丙磺舒、水杨酸等 减少肾小管对尿酸的重吸收 减少尿酸生成：别嘌呤醇 *竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 *消耗PRPP生成别嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。,痛风症的治疗,P175,P175,二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是-氨基酸,胞嘧啶,胸腺嘧啶,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,-脲基丙酸,-氨基丙酸,二氢胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,P175,1、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶 2、