工艺技术_除菌过滤工艺验证

除菌过滤工艺验证除菌过滤工艺验证 顿昕顿昕01051672338-626 密理博公司市场部高级验证专员密理博公司市场部高级验证专员 Bill_ 2010年年1月黄山月黄山 欣弗事件的启示 欣弗事件的总结欣弗事件的总结 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思 流通蒸汽法安全吗?流通蒸汽法安全吗? 您的产品存在热源问题吗？ 您的过滤工艺安全吗？ 您的产品存在热源问题吗？ 您的过滤工艺安全吗？ dun 工艺验证 dun Process design 过滤设计过滤设计 Filter Sterilisation 过滤器的灭菌过滤器的灭菌 Tester IQ OQ检测仪的安 装运行确认 检测仪的安 装运行确认 Bioburden Sterility 生物负荷的降低生物负荷的降低 Training Education培训培训 Bacteria retention细菌截留细菌截留 Physical characteristic 物理性质物理性质 Adsorption吸附性吸附性 Product specific 产品完整性测 试 产品完整性测 试,标准及 方 法 标准及 方 法 Filter integrity Test过滤器的完 整性检测 过滤器的完 整性检测 Filter performance过 滤器性能 过 滤器性能 Compatibility 兼容性兼容性 Filter integrity test operator certification 滤器操作者资格证书 灭菌过程设计 滤器操作者资格证书 灭菌过程设计,标准操 作程序的培训 标准操 作程序的培训, Steritest school 无菌培训 取样设备 无菌培训 取样设备 IQ OQ 微生物方法验证微生物方法验证 air surfaces fluids 灭菌过程设计灭菌过程设计,标准操作程 序的制定 标准操作程 序的制定,灭菌验证灭菌验证 Filterability studies 过滤线的设计过滤线的设计 Engineering 施工施工, RegulatoryRegulatory ComplianceCompliance法规法规法规法规 Sterility AssuranceSterility Assurance 无菌保证无菌保证无菌保证 生物负荷的确认 预过滤 无菌保证 生物负荷的确认 预过滤 Extractables 析出物析出物 Agenda 目录目录 1 Filter selection 过滤器的应用与选择1 Filter selection 过滤器的应用与选择 -生产管理者，工程人员，采购人员生产管理者，工程人员，采购人员 2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 - 2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 -生产管理者，质量管理者生产管理者，质量管理者 dun 上半部分：基础部分上半部分：基础部分 下半部分：提高部分下半部分：提高部分 除菌过滤 在无菌药品生产中的应用除菌过滤 在无菌药品生产中的应用 5 消毒剂 灭菌设备 清洗 设备 蒸汽 灭菌 干热 灭菌 水预 处理 纯蒸汽 发生器 高风险操作区域 混合 灌装 其他 VHP,EO 发生器 冻干机 最终 灭菌 压缩空气 无菌检测 消毒剂 灭菌设备 清洗 设备 蒸汽 灭菌 干热 灭菌 水预 处理 纯蒸汽 发生器 高风险操作区域 混合 灌装 其他 VHP,EO 发生器 冻干机 最终 灭菌 压缩空气 无菌检测 认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器 dun 认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器 dun 认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器 dun dun 过滤器选择过滤器选择 dun 1. 根据过滤对象 2. 根据亲水或疏水 3. 根据过滤阶段 4. 选择孔径 5. 选择材质 6. 选择过滤器形式 7. 选择过滤面积 1. 根据过滤对象 2. 根据亲水或疏水 3. 根据过滤阶段 4. 选择孔径 5. 选择材质 6. 选择过滤器形式 7. 选择过滤面积 0.22 m 1 23 4 5 第一步：选择过滤对象第一步：选择过滤对象 dun 反 渗 透超滤 微滤 粒 子 过 滤 常见 dun Filtration 过滤方式过滤方式 第二步：根据亲水或疏水第二步：根据亲水或疏水 dun n材质材质 纤维素材料(NC) n尼龙(Nylon) n亲水聚偏二氟乙烯(PVDF) n聚谜砜（PES) n聚丙烯（PP) n应 用应 用 水, 缓冲液，培养基，药液 第二步：根据亲水或疏水第二步：根据亲水或疏水 dun 选择过滤方式选择过滤方式 第三步：根据过滤阶段：第三步：根据过滤阶段： dun 培养基预 过滤及除 菌过滤 培养基预 过滤及除 菌过滤 澄清过滤澄清过滤 除菌过滤除菌过滤 预过滤预过滤 大大/小容量注射剂小容量注射剂 预过滤 : Milligard (CWSS) 最终过滤 : 最终过滤 Durapore HL (0.45 预过滤 : Milligard (CWSS) 最终过滤 : 最终过滤 Durapore HL (0.45 m) 或(0.22 m) 或(0.22 m)m) 预过滤预过滤 除菌过滤除菌过滤 NFF- Bulk Clarification TFF- Concentration Fermentor Seed Fermentor NFF- Clarification NFF- Clarification Solvent Extraction CrystallizerMixer NFF- Sterilization TFF- Depyrogenation NFF- Sterilization NFF- Solvent Clarification API原料药原料药 气 体 除 菌气 体 除 菌 澄 清 过 滤澄 清 过 滤 预 过 滤预 过 滤 有机溶剂萃取有机溶剂萃取发酵发酵 除热源除热源 结晶结晶 切向流浓缩切向流浓缩 种子培养种子培养 除 菌 过 滤除 菌 过 滤 预 过 滤预 过 滤预 过 滤预 过 滤 混和混和 层 析层 析/活性碳活性碳/溶剂沉淀溶剂沉淀 孔径逐渐减小的过 滤系列 孔径逐渐减小的过 滤系列 在过滤系列开始是 最大的过滤容量 在过滤系列开始是 最大的过滤容量 在过滤系列终端是 最大的过滤截留率 在过滤系列终端是 最大的过滤截留率 dun 第三步：根据过滤阶段：第三步：根据过滤阶段： 澄 清 预 滤 除 菌 澄 清 预 滤 除 菌 第三步：根据过滤阶段第三步：根据过滤阶段 -澄清过滤澄清过滤 dun n可能有纤维脱落可能有纤维脱落 n截留率小于95%截留率小于95% n厚度(3-30毫米),通常有吸附厚度(3-30毫米),通常有吸附 n较大的承污能力较大的承污能力 n例如-玻璃纤维,线绕式,压板式例如-玻璃纤维,线绕式,压板式 n压力承载范围压力承载范围 第三步：根据过滤阶段第三步：根据过滤阶段 -预过滤预过滤 dun n可以给出公称空径，均匀可以给出公称空径，均匀 n较薄较薄(小于小于1毫米毫米),较小吸附较小吸附 n给出颗粒减少的比例给出颗粒减少的比例(95-99.9%) n例如例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片纤维素酯涂纤维或聚酯片 n多空聚合物铸造而成，可以控制孔 径，均匀的多，可以预测截留情况 多空聚合物铸造而成，可以控制孔 径，均匀的多，可以预测截留情况 第三步：根据过滤阶段第三步：根据过滤阶段 除菌过滤除菌过滤 n坚强，硬不易碎，更薄坚强，硬不易碎，更薄 n曲折的通道曲折的通道 n65%-75%开孔率65%-75%开孔率 n大小排除颗粒截流与流速 和压力无关 大小排除颗粒截流与流速 和压力无关 n无菌过滤器必须具有大于无菌过滤器必须具有大于 99.99999%截流99.99999%截流 0.22um的意义的意义 PVDF过滤膜过滤膜 dun 1 单层：极低吸附 2 高开孔滤：高流速 3 耐受多次蒸汽灭菌 4 单独包装 1 单层：极低吸附 2 高开孔滤：高流速 3 耐受多次蒸汽灭菌 4 单独包装 制造工艺制造工艺 生产环境生产环境 (Class 100.000十万级环 境 十万级环 境) (Class 10.000) 最终装配最终装配,检测及包装 完整性检测 检测及包装 完整性检测 100%完整性检测 生产技术与控制 完整性检测 生产技术与控制 全自动全自动 无缝结合无缝结合 温差实验及细菌挑战温差实验及细菌挑战 dun Durapore Manufacturing Quality Control Release Tests dun 第四步：选择孔径第四步：选择孔径 澄清过滤澄清过滤深层过滤深层过滤”膜膜” 0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,1 0um,25um,50um,100um, 预过滤预过滤表面过滤表面过滤”膜膜” 0.2um,0.2+0.5um, 0.5+1.2um, 除菌过滤除菌过滤绝对过滤膜绝对过滤膜 0.1um,0.22um,0.45um, dun 第五步：选择过滤膜材质第五步：选择过滤膜材质 亲水膜材质：亲水膜材质： 纤维素材料纤维素材料(NC) 尼龙尼龙(Nylon) 亲水聚偏二氟乙烯亲水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚谜砜（聚谜砜（PES) 聚丙烯（聚丙烯（PP) 疏水膜材质：疏水膜材质： 聚丙烯（聚丙烯（PP) 疏水聚偏二氟乙烯疏水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚四氟乙烯（聚四氟乙烯（PTFE) dun 第六步 制药工业中常用的三种滤器 结构 第六步 制药工业中常用的三种滤器 结构 dun 收集收集10分钟内，特定压力下过滤数据分钟内，特定压力下过滤数据 Cumulative volume (V) 累积体积累积体积 Time (t) 时间时间 time (min.) Traditional Flow Decay 0 2 4 6 8 10 12 0102030405060 t/V (min/L) Vmax dun 第七步：过滤面积确定方法加速衰减法第七步：过滤面积确定方法加速衰减法 (Vmax) 过滤器选择过滤器选择 dun 1. 根据过滤对象根据过滤对象 2. 根据亲水或疏水根据亲水或疏水 3. 根据过滤阶段根据过滤阶段 4. 选择孔径选择孔径 5. 选择材质选择材质 6. 选择过滤器形式选择过滤器形式 7. 选择过滤面积选择过滤面积 0.22 m 1 23 4 5 来自客户的问题来自客户的问题 1 是不是选择是不是选择 0.2um的过滤器 就能达到除菌的目的？ 的过滤器 就能达到除菌的目的？ 2 超滤可以达到除菌目的吗？超滤可以达到除菌目的吗？ 3 为什么不同步骤选择不同类 型的过滤器？不同操作压力 为什么不同步骤选择不同类 型的过滤器？不同操作压力? 4 不同材质对过滤效果为什么 有影响？ 不同材质对过滤效果为什么 有影响？ dun Agenda 目录目录 1 Filter selection 过滤器的应用与选择过滤器的应用与选择 -生产管理者，工程人员，采购人员生产管理者，工程人员，采购人员 2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证除菌过滤验证 -生产管理者，质量管理者生产管理者，质量管理者 dun 上半部分：基础部分上半部分：基础部分 下半部分：提高部分下半部分：提高部分 过滤验证总结过滤验证总结 法规部门的要求 过滤器验证流程 为什么使用者要对过滤器进行验证？ 过滤器验证包括那些项目？ 再验证周期及条件 法规部门的要求 过滤器验证流程 为什么使用者要对过滤器进行验证？ 过滤器验证包括那些项目？ 再验证周期及条件 Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各国法规要求进行过滤器验证 （一） 世界各国法规要求进行过滤器验证 （一） US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美国美国GMP Appropriate written proceduresshall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process 必须建立和跟进相应的证明性文件必须建立和跟进相应的证明性文件.,，这些 文件中包括所有的除菌工艺的验证文件 ，这些 文件中包括所有的除菌工艺的验证文件 EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 欧盟欧盟 GMP 无菌药品附录无菌药品附录 All sterilization processes should be validated 所有除菌工艺必须进行验证所有除菌工艺必须进行验证 Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各国法规要求进行过滤器验证（二）世界各国法规要求进行过滤器验证（二） Australian TGA GMP 澳大利亚澳大利亚 TGA GMP Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated 出于除菌目的过滤工艺应该验证出于除菌目的过滤工艺应该验证 Health Canada GMP 加拿大加拿大GMP Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process 每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性 文件 每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性 文件 Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求（一）法规及行业指南对过滤验证的要求（一） FDA Aseptic Processing Guidelines (1987 & 2004, ) FDA无菌工艺指南无菌工艺指南 Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate worst case production conditions 与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条 件，在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。 与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条 件，在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。 PDA Technical Report 26 (1998, ) “Early, careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems, fewer delays, more efficient product processing, and greater sterility assurance” 更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术 和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的 无菌保障 更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术 和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的 无菌保障 Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求（二）法规及行业指南对过滤验证的要求（二） ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing (2003, www.iso.ch) ISO/DIS 无菌工艺无菌工艺 Filter Pre-selection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter, as established by the filter manufacturer. Bacterial retention performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production. 选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理， 化学性能。 细菌截留性能验证：）需要在生产过程中可能遇到的 最差的条件下进行， ）使用产品或模拟液进行验证。 选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理， 化学性能。 细菌截留性能验证：）需要在生产过程中可能遇到的 最差的条件下进行， ）使用产品或模拟液进行验证。 Other Sources of Guidance 其它相关指南其它相关指南 FDA 483 and warning letters FDA 483 FOI Show regulatory trend法规发展方向法规发展方向 Site Lack of Validation for缺陷常发生在：缺陷常发生在： Filter Compatibility with product过滤器与产品间的兼 容性 过滤器与产品间的兼 容性 Filter Extractables过滤器的析出物过滤器的析出物 Actual Filtration Process Conditions used实际过滤 操作条件 实际过滤 操作条件 Filter Integrity Testing Methods/Fluids过滤器完整性 测试方法测试流体 过滤器完整性 测试方法测试流体 Equivalency of alternate filters过滤器的一致性过滤器的一致性 验证的理解与法规要求验证的理解与法规要求 GMP 92982007？ GMP检查细则 新药审评 关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作 的通知 GMP 92982007？ GMP检查细则 新药审评 关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作 的通知 Process design 过滤设计过滤设计 Filter Sterilisation 过滤器的灭菌过滤器的灭菌 Tester IQ OQ检测仪的安 装运行确认 检测仪的安 装运行确认 Bioburden Sterility 生物负荷的降低生物负荷的降低 Training Education培训培训 Bacteria retention细菌截留细菌截留 Physical characteristic 物理性质物理性质 Adsorption吸附性吸附性 Product specific 产品完整性测 试 产品完整性测 试,标准及 方 法 标准及 方 法 Filter integrity Test过滤器的完 整性检测 过滤器的完 整性检测 Filter performance过 滤器性能 过 滤器性能 Compatibility 兼容性兼容性 Filter integrity test operator certification 滤器操作者资格证书 灭菌过程设计 滤器操作者资格证书 灭菌过程设计,标准操 作程序的培训 标准操 作程序的培训, Steritest school 无菌培训 取样设备 无菌培训 取样设备 IQ OQ 微生物方法验证微生物方法验证 air surfaces fluids 灭菌过程设计灭菌过程设计,标准操作程 序的制定 标准操作程 序的制定,灭菌验证灭菌验证 Filterability studies 过滤线的设计过滤线的设计 Engineering 施工施工, RegulatoryRegulatory ComplianceCompliance法规法规法规法规 Sterility AssuranceSterility Assurance 无菌保证无菌保证无菌保证 生物负荷的确认 预过滤 无菌保证 生物负荷的确认 预过滤 Extractables 析出物析出物 Protocol 方案方案 VMP验证 总体计划 验证 总体计划 Access Questionn aire调查表调查表 Repor t 报告报告 Validation Master file 验证总文件验证总文件 除菌过滤器验证流程除菌过滤器验证流程 定义工艺 条件及流程 定义工艺 条件及流程 确定操作条件确定操作条件,指定验证方案指定验证方案 完整性 检测方法 完整性 检测方法 析出物，兼容 性，吸附 析出物，兼容 性，吸附 微生物挑战 试验，毒性 微生物挑战 试验，毒性 压力，流速， 温度 压力，流速， 温度 验证指 南 验证指 南 产品使用 说明 产品使用 说明 最差条件最差条件 Responsibilities of the Filter Vendor 过滤器供应商职能过滤器供应商职能 Validate filter claims and manufacturing process 过滤器的验证证明及过滤器生产工艺过滤器的验证证明及过滤器生产工艺 Establish specifications and operating limits 建立规格说明书及操作条件限制建立规格说明书及操作条件限制 Integrity specifications BP and diffusion 完整测试标准完整测试标准 起泡点及扩散流起泡点及扩散流 Use Temperature maximum最大操作温度最大操作温度 Use Pressure maximum最大操作压力最大操作压力 Sterilization cycle maximum - cycle #, temp, time 可以最多灭菌的次数次数，温度，时间可以最多灭菌的次数次数，温度，时间 Responsibilities of the Filter Vendor 过滤器供应商的职责过滤器供应商的职责 Ensure that its filters meet regulatory and compendial miquirements确保其过滤器符合法规要求确保其过滤器符合法规要求 Non-Fiber releasing - defined 21 CFR 210.3无纤维脱落无纤维脱落 Endotoxin- 0.5 Eu/mL by LAL内毒素内毒素- 0.5 Eu/mL 鲎试剂法鲎试剂法 In vivo/In vitro Toxicity -Class VI and Mouse Safety体 内体外毒性试验符合六级材料标准，大鼠安全试验 体 内体外毒性试验符合六级材料标准，大鼠安全试验 Sterilizing-grade performance ASTM除菌级过滤器的 性能 除菌级过滤器的 性能 Evaluate Extractables溶出物评估溶出物评估 Validation Guide 验证指南验证指南 过滤器验证项目过滤器验证项目 Biological生物性能生物性能 Microbial Retention微生物 截留 微生物 截留 Customized to客 户定制 客 户定制 Flow Rate流速流速 Throughput产量产量 Process temperature操 作温度 操 作温度 Pressure压力压力 System Size系统 尺寸大小 系统 尺寸大小 Physical物理性能物理性能 Integrity完整性完整性 Product/water BP ratio产品水起泡点产品水起泡点 Diffusion ratio扩散 流 扩散 流 Binding吸附吸附 4000350030002500200015001000 Wavenumber cm-1 FTIR R eference Spectrum of Polycarbonate Chemical化学性能化学性能 wCompatibility wExtractables 兼容性析出物兼容性析出物 Compatibility Testing 兼容性测试兼容性测试 化学兼容性验证化学兼容性验证 ABCABC 酸和碱汽油LNR 乙酸 (5%)RRR甘油RRR 硼酸RRR己烷LNR 浓盐酸RRR双氧水(3%)RRR 氢氟酸RNN异丁醇RRR 浓硝酸NNN异丙酸乙酯RNR 浓硫酸NNR异丙醇RRR 氨水 (6N)NRR煤油LNR 浓氢氧化钠NRR甲醇RRR 溶剂二氯甲烷LNR 丙酮NNR甲乙酮LNR ABCABC 酸和碱汽油LNR 乙酸 (5%)RRR甘油RRR 硼酸RRR己烷LNR 浓盐酸RRR双氧水(3%)RRR 氢氟酸RNN异丁醇RRR 浓硝酸NNN异丙酸乙酯RNR 浓硫酸NNR异丙醇RRR 氨水 (6N)NRR煤油LNR 浓氢氧化钠NRR甲醇RRR 溶剂二氯甲烷LNR 丙酮NNR甲乙酮LNR A-Durapore CVGL滤柱滤柱 B-硅胶硅胶O形圈形圈 C-不锈钢过滤器外壳不锈钢过滤器外壳 化学兼容性化学兼容性 Filter/Product Compatibility Testing 过滤器与产品兼容性测试过滤器与产品兼容性测试 Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品 兼容吗？ 滤膜与产品 兼容吗？ Static soak in actual drug product for process time 将滤膜浸泡在料液 中。浸泡时间不短于生产时间 将滤膜浸泡在料液 中。浸泡时间不短于生产时间 Inspect for visible changes 察看有无可见的变化察看有无可见的变化 Evaluate for physical change in 检测物理性能的变化：检测物理性能的变化： Water Flow Rate水流速水流速 Membrane Weight滤膜重量滤膜重量 Product Bubble Point产品起泡点产品起泡点 Extractables Evaluation 析出物评估析出物评估 Filter Extractables Evaluation 过滤器析出物评估（一）过滤器析出物评估（一） Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管理委员会的在注射剂管理委员会的15 及及26号报告中描述了过滤器析出物评估方法。号报告中描述了过滤器析出物评估方法。 Knowledge of Extractables level is important in relation to: 了解析出物水平有利于：了解析出物水平有利于： Filter flush volume determination决定过滤器预先冲 洗体积 决定过滤器预先冲 洗体积 Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决定过滤器能否用于小体积过 滤（无法冲淡和稀释析出物） 决定过滤器能否用于小体积过 滤（无法冲淡和稀释析出物） Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌装（这时第一瓶的析出物含量 最高） 直接灌装（这时第一瓶的析出物含量 最高） 2 methods to consider:考虑使用两种方法：考虑使用两种方法： Determination of Extractables in Actual Drug 在实际药物中的析出物在实际药物中的析出物 Use Model Solvent Stream Approach用溶剂来 模拟，检测析出物 用溶剂来 模拟，检测析出物 Filter Extractables Evaluation 过滤器析出物评估（二）过滤器析出物评估（二） 析出物检测析出物检测 滤器析出物验证:滤器析出物验证: NVR, TOC, HPLC, FTIR 0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 0.025 0.030 0.035 0.040 0.045 0.050 012345678910111213141516 AUFS 214 nm Water control Drug product Water extract Integrity testing 完整性测试完整性测试 dun 为什么对除菌过滤器要作完整性测试为什么对除菌过滤器要作完整性测试? ?无菌工艺及验证需要：无菌工艺及验证需要： ?确认正确的过滤孔径确认正确的过滤孔径 ?检测检测O形环形环,垫圈垫圈,密封垫的泄漏密封垫的泄漏 ?确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性 ?法规要求及贸易需要法规要求及贸易需要 ?出口认证（出口认证（FDA，COS, EDMF) ?SDA检查检查 我们在选择除菌过滤器时， 应该向供应商索要什么证明？ 我们在选择除菌过滤器时， 应该向供应商索要什么证明？ dun 起泡点、扩散流的合格标准是否具有意义？起泡点、扩散流的合格标准是否具有意义？ 分类测试名称测试实施者 破坏性细菌挑战测试制造商 非破坏性 起泡点测试，扩散 测试 制造商及使用者 分类测试名称测试实施者 破坏性细菌挑战测试制造商 非破坏性 起泡点测试，扩散 测试 制造商及使用者 金标 准 金标 准 dun 非破坏性完整性测试？非破坏性完整性测试？ 压缩空气压缩空气 微孔滤膜微孔滤膜 大于大于0.22um的缺陷孔的缺陷孔 dun 起泡点测试原理起泡点测试原理 P2 压缩空气压缩空气 Water d 起泡点可表达为起泡点可表达为: 4 * k *y* cos BP = - d 这里这里 k =形状校正因子形状校正因子 y = 表面张力 表面张力 = 接触角接触角 d = 孔径孔径 手工测试起泡点的方法手工测试起泡点的方法 dun 冲洗 加压 增加压力直到连续起泡在下游出现 冲洗 加压 增加压力直到连续起泡在下游出现 dun 应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试? n安装完毕，灭菌前？安装完毕，灭菌前？ n灭菌后，过滤前，灭菌后，过滤前， n过滤后？过滤后？ dun 应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试? 应该在什么时候做完整性测试应该在什么时候做完整性测试? PDA技术报告技术报告26号 一般认为过滤前后 号 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行的常规性完整性检测是现行GMP的 要求 的 要求. EU GMP 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用 后立即执行后立即执行,例如泡点，扩散流及压力保持试验例如泡点，扩散流及压力保持试验. 中国中国GMP 滤器在使用后以及在使用前，滤器在使用后以及在使用前，应有书面的完整性试验 纪录。这需要使用一些实验设备，如：起泡点试验 仪。此外，对于一定给定体积的液体，方法验证时应 确定出标准时间的压差。如果时间和压差有所变化则 应作记录并调查其原因。 应有书面的完整性试验 纪录。这需要使用一些实验设备，如：起泡点试验 仪。此外，对于一定给定体积的液体，方法验证时应 确定出标准时间的压差。如果时间和压差有所变化则 应作记录并调查其原因。 dun 第四代自动完整性测试仪第四代自动完整性测试仪 dun n紧凑设计紧凑设计 n灭菌后在线检测灭菌后在线检测 n自动检测曲线自动检测曲线 n支持所有传统检方法支持所有传统检方法 n快速检测法可在八分钟内 完成 快速检测法可在八分钟内 完成 n直观而亲切的操作界面直观而亲切的操作界面 产品起泡点测试产品起泡点测试 原理及必要性: 方法: 成功标准CV5% 案例: 原理及必要性: 方法: 成功标准CV5% 案例: Binding Studies 吸附研究吸附研究 Why Binding Studies? 为什么对吸附进行研究为什么对吸附进行研究 A filter should neither add nor remove any ingredients from a fluid.一个滤器既不应该对流体添 加成分，也不应减少流体中的成分。 一个滤器既不应该对流体添 加成分，也不应减少流体中的成分。 Durapore is a low-binding membrane. Druapore是低吸附膜。是低吸附膜。 However, preservatives and proteins still may bind in small quantities.然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分 损失 然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分 损失 When the concentration of an ingredient is critical, it is important to understand how filtration my affect concentration in the final product. 当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附 程度就显得非常重要了。 当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附 程度就显得非常重要了。 Binding Data 吸附数据吸附数据 Allows Filter User to determine if there is a filter saturation point. 由滤器使用者判断滤器对料液有无吸 附饱和点。 由滤器使用者判断滤器对料液有无吸 附饱和点。 If yes, binding can be compensated for by pre-use saturation with the binding ingredient.如果有，可以 事先添加使吸附位点饱和的成分，补偿吸附造成的损 失。 如果有，可以 事先添加使吸附位点饱和的成分，补偿吸附造成的损 失。 The product volume up to saturation point can be discarded or returned to the upstream reservoir for reprocessing (if is determined that this return will not cause unacceptable dilution of the batch). 对于饱和点达到之前的产品可以抛弃或将他们返回到储 罐中再处理（如果稀释不影响工艺）。 对于饱和点达到之前的产品可以抛弃或将他们返回到储 罐中再处理（如果稀释不影响工艺）。 Microbial Retention Testing 微生物截留试验微生物截留试验 What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器？什么是除菌级过滤器？ Defined by ASTM F838-83 (1993) 给出定义给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每 平方厘米 除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每 平方厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一 滤器，下游液体无菌。 的缺陷性假单胞菌进行挑战这一 滤器，下游液体无菌。 What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器？（一）什么是除菌级过滤器？（一） Definition is further refined to include product- specific bacterial retention testing as noted in: 在下面的法规中，除菌过滤器的定义包括滤器能满 足料液中的细菌截留要求： 在下面的法规中，除菌过滤器的定义包括滤器能满 足料液中的细菌截留要求： Aseptic Processing Guideline, FDA 1987 (and 2002 Draft) 无菌工艺指南，无菌工艺指南，FDA，1987 PDA Technical Report 26, 1998 注射剂管理委员会，注射剂管理委员会，26号技术报告号技术报告 What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器？（二）什么