仿制药高端制剂国际化的研发策略--吴传斌教授.ppt

药物制剂的创新与国际化,2010.10.30,仿制药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授,中山大学药学院,2010.7.26,n,n,n,非专利药物国际市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。 仿制药制剂占所有处方药的69。,美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元， 占全球非专利药物市场的42%。直到2011年， 非专利药物在美国均将以两位数增长。,由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。,对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药）， 从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享 有六个月的独家销售权。,n,n,n,n,药物制剂国际化现状,目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制 剂所占比重非常低,国内研发的创新制剂未获得国际认可,国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场 竞争,国际化创新制剂的研究和开发的意义,u,u,u,新药开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行 人体临床试验，而仅有一种可以被批准,开发化合物新药平均花费八亿美元,发现和开发一种新药耗时 12-15 年,制剂的创新,u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著,提高，化合物新药开发相对放缓,u 药物研发已进入制剂创新时代,u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,创新制剂新药和化合物新药,分类 过程 时间 (年) 花费(百万美元) 成功率,CRS (创新制剂新药) 生物等效 / 临床 2 8 2 30 中/高,NCE (化合物新药) 临床 10 12 350 低 (万分之一),欧美创新制剂,分类 试验 花费 (百万美元) 时间 (年)*,NDA (创新制剂) 临床 20 - 30 5 8,ANDA (仿创制剂) 生物等效性 2 5 2 3,* 不包括申请批准所用的时间,成功国际药业公司,公司 Andrx (ADRX) IVAX (IVX) IMPAX (IPXL) Watson (WPI),创办人 Dr. Chih-Ming Chen Dr. Charles Hsiao Dr. Charles Hsiao Dr. Allen Chao,首期投资 (万美元） 200-300 300-400 100-200 300-500,上市 时间 4年 (92-96) 4年 (87-91) 4年 (95-99) 7年 (84-91),超亿美元 资产时间 8年 50亿 6年 40亿 8年 15亿 9年 30亿,制剂市场分析,国际市场竞争力,国际高端制剂,国际主流市场的低端制剂,国际非主流市场制剂,国内高端制剂 国内普通制剂,失去专利保护药物的创新制剂,过去五年内：,u 近70种超过10亿美元销售额的原料药,失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来 巨大市场,u 占现有市场上药物的40%左右,u 对失去专利保护的化学原料药,利用新,制剂技术开发仿创制剂新药,n,n,n,高端药物制剂国际化机遇,全球的仿制药市场快速增长,国内新药研发政策环境日趋良好,企业自身国际化条件逐渐成熟,1,2,3,4,政策环境机遇,新药创制重大专项推动药物研发国际化,国际合作机制的建立，为制剂产品走向 世界创造良好环境,政府在保护知识产权上的积极措施,中小制药企业开拓国际市场的支持,药企自身国际化条件 跨国制药公司,企业获取欧 美医药企业 OEM定单及 CRO机会越来 越多 研发创新和cGMP质 量规范的推行, 缩 小与世界制药先进 水平的差距,自身优势,来华设立研发 中心或扩大研 发投资,培养了 大批优秀人才 政府与企业对药 业的投资加大,制剂国际化外部优势 中国药企的国际竞争力,国际资 源优化 整合,未来几年 内欧美市 场将有所 增长,重磅专 利药的 过期,国际化 分工协 作CRO市 场形成,国际资 本青睐 中国 药业,制剂产品国际化的挑战 资金短缺，制剂研发需要强大资金做 后盾,国际化 的挑战,管理软件不足，不能达到国际注册 要求的数据和cGMP条件 国外制药企业的涉足 关键的国际制剂人才团队缺乏,制剂产品国际化的策略,开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂,兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的,研发,立足国内市场，加强国际合作,参与国际,竞争,建立良好的机制以培养和使用具有跨国管,理经验的高素质综合性人才,高端制剂产品,研发的八大策略,高端制剂产品研发,(一) 开发高端制剂产品 替代普通制剂产品，延 长产品的生命周期，增 强国际市场竞争力,开发高端制剂产品,u在专利期满前2-4年进行开发,u使用释药技术，提高疗效，减少不良,反应，增加新适应症 u延长产品的生命周期,u选择理想的开发合作伙伴，以维持专,利到期后的市场份额,普通制剂和高端制剂 销售比例的转换,产品 Effexor Effexor XR Lodine Lodine XL Tegretol Tegretol XR Voltaren Voltaren XR 平均一天两次 平均一天一次,6个月 68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%,1年 43% 57% 42% 58% 76% 24% 34% 66% 49% 51%,2 年 23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%,缓,控,释,制,剂,缓控释制剂的研发,研究周期较短，成功率较高,经济风险小，投资回报率高,技术含量高，便于市场宣传,开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的 最重要途径之一,高端制剂产品研发,(二) 掌握创新制剂技术平 台，实现产品升级换代 ，将高端制剂产品打入 国际主流市场,IDPCT微丸压片新技术平台 IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCC core,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets +,Coated pellets,Excipients,Tablets,n,n,n,微丸片,特点：兼具微丸和片剂的优点,遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单 元制剂的特点:, 避免局部药物浓度过高，减少刺激, 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药,行为的改变,剂量上可以像片剂一样进行精确分割,n,IDPCT技术平台的应用,咀嚼不便，长期用药的病人 n 儿童每日一次的缓释片剂 n 老年痴呆患者的用药 n 替代缓控释型混悬剂,n 开发具有知识产权的新制剂,n,n,n,盐酸多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素 迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特 点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶 解，因此无上消化道刺激症状,由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制,该产品年销售总额高达亿美元,释放度（%）,盐酸调释微丸片研究 试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液， 50rpm，转篮 120 100 80,60 40 20 0,参比制剂 02,01 03,0,20,40,60 时间（分）,80,100,120,微丸片制剂生物等效性试验,AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%Geometric C.,86.47% 86.16% to to 103.41% 104.22%,87.76% to 97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制剂产品研发,（三）研发有一定技术 壁垒和专利保护的制剂 ，拥有自主知识产权， 实现高端制剂产品国际 化,质子泵抑制剂的挑战,超过100个专利,化学稳定性,对潮湿敏感,对高温敏感,双重肠溶衣片设计,包衣薄膜,片芯,压制后的肠溶包衣材料,人体生物等效性研究结果(n=39),Title,% Ratio,90% CI Log,Least Squares Mean Test Reference,AUCT Cmax Tmax,93.6 98.8 -,83.1 - 105 87.5 - 114 -,667 439 3.64,699 446 3.71,高端制剂产品研发,（四）利用创新制 剂关键技术解决制 剂产业的质量问题 ，创制安全稳定的 制剂产品,茶碱释放度,n,水性薄膜包衣的老化 100 Initial 1 hr at 40 C,80 60 40 20 0,3 hrs at 40 C 9 hrs at 40 C 24 hrs at 40 C 48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr) Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003,凝聚和粘联,高温操作 高含量的增塑剂,潜在问题: 药物释放不稳定,传统的抗粘联方法 不可溶解的助流剂: Talc,传统的抗 粘联方法,单硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外层包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40% 布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度 100 80 60,40 20,Initial 1 months 3 months 5 months 12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr) Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001,9,混合高聚物的包衣处方组成 Formulation Example: Eudragit RS30D/L100-55,成分 Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc,含量 (g) 90 6.3 18.0,茶碱微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包 衣的茶碱微丸的释放度 100 80 Initial,60,2 hrs at 60 C,6 hrs at 60 C 24 hrs at 60 C 3 days at 60 C 7 days at 60 C 20 0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制剂产品研发,(五) 学习印度制剂,企业， 利用自身API 成本低的优势，快速 抢占国际制剂市场。,中印制剂国际化比较,u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册,的ANDA申请将会达到150-200个,u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，,在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中 国在美国市场上的药品为0,u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检,查,u中国制药业落后印度至少10年。,国内原料药优势,u2008年，中国原料药出口总额达到175.8,亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出 口总额的36%,u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA,登记的原料药DMF文件数量已有472个,u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定,基础,高端制剂产品研发,（六）利用创新制 剂技术解决制剂瓶 颈问题，促进高端 制剂产品产业化,高端制剂长效注射微球制剂,u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流,u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少,给药次数, 降低药物毒副作用,u 年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射 微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司 投入大量研发经费开发长效微球制剂,长效微球产业技术瓶颈 l 目前微球制备技术: 相界面分离法 乳化液中干燥法 l 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性,目前制备技术,产业化与临床应用,包封率（%）,100,80,60,40,120,UPPS,溶剂乳化法,专利: 一种微球制造方 法及制造设备，专利公 号:ZL201010177862.3 20 0,琥珀酸美托洛尔,胸腺五肽,EGFP,超微粒制备系统（UPPS）,突破已有思路 新理论技术 避免有机溶剂 和表面活性剂 制备条件温和 解决药物稳定性 智能化、易操控、工业化 自主知识产权,突破药物微球 规模化 制备技术瓶颈 促进微球 产品发展,高端制剂产品研发,（七）挑战品牌药厂的 专利，与大药厂打官司 ，为自己产品进入国际 市场不懈努力。,n,n,挑战制剂专利,Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司 案中，成功阻止Pfizer的专利延长， 还为自己首先进入北美市场赢得了非 常宝贵的机会,成功挑战Paragraph IV专利的首仿制 剂可以享有180天市场独占权,Patent Certifications,v v v v,Paragraph Paragraph Paragraph Paragraph,I II III IV,Paragraph I,No patent Filed,v No Patents Referencing the listed,Drug in the Orange Book,v Firm is aware of Non-Listed Patent v Allows for Immediate Effective,Date of Approval,v,Paragraph II,Patent Has Expired,Patent Listed in the Orange Book v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v Allows for Immediate Effective,Approval Date,v,Paragraph III,The Patent Will Expire,Listed patent in Force at Time of,Submission of ANDA,v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v State Intentions Not to Market Until After,Patent Expires,v Allows for Approval Immediately After,Expiration of the Listed Patent.,Paragraph IV,Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or,Unenforceable,v Intent to Market Prior to Expiration of Patent v 45-day Clock for Suit,v Allows for Immediate Effective Date of