遗传药理学及临床合理用药.ppt

第12章 遗传药理学及临床合理用药,第1节 遗传是药物内代谢和效应的决定因素,一、单基因变异 一对等位基因控制所引起的变异-编码药物代谢酶基因DNA顺序发生变化。 表现:某药酶缺损药物代谢障碍,（一）单基因变异的数学规律,Hardy-Weiberg定律 (p+q)2=p2+2pq+q2 p:功能性基因、q:非功能性基因 (pp、qq纯合子，pq杂合子) 若：等位基因的频率q=0.1， 基因型频率为0.81+0.18+0.01=1 81%正常 18%pq 1q 隐性: 缺陷pp基因型 显性: 杂合子缺陷 共显性: 所有基因型缺陷,(二)单基因性状遗传的基本类型,1常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3X性联隐性性状：G-6PD缺陷等 4线粒体性状：氨基糖苷性聋,二、多基因变异,两个以上的非等位基因变异 特征：定量（身高、智商、肾上腺素引起的心率加快、安替比林的t1/2等），易测量 环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林则达98%,三、药物代谢酶变异的原因,遗传因素：药酶结构变异功能变，也有量变。 功能性等位基因 周转变异体：药酶活性改变 亲和力变异体：药酶对底物亲和力改变选择性变异体：底物或抑制剂反应过程改变 复合功能变异体：药酶结构改变。 缄默等位基因：赘蛋白缺损，功能性惰性酶的产生 环境因素：酶结构不变，酶活性变，也有量变。 饥饿：蛋白、微量元素不足 疾病、年龄 血流量、蛋白结合,四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型,表12-1 多态性：单基因性状，药物反应多种表型。频率应 1,如1，称罕见性状,第2节 药物代谢酶多态性,一、异喹胍氧化代谢多态性 日剂量20倍差异(20400mg) 8h尿: 异喹胍4-羟异喹胍 比值：12.6 (弱代谢者，PM) 12.6 (强代谢者，EM),PM发生率,PM由CYP2D6等位基因变异，羟化能力低下或缺失 临床意义： 1、多种药物的毒副作用增加 表12-2 2. EM易患SLE、帕金森 PM易患肺、膀胱、肝、胃肠癌,二、S-美芬妥因代谢多态性 肝CYP2C19氧化4-羟美芬妥因,呈二态分布,PM发生率,PM者相关药物增加毒性： 地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、毗罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍等,三、乙酰化代谢多态性,肝内N-乙酰基转移酶NAT2)控制 呈三态（慢、中、快）分布 非遗传因素（饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝疾病等）可以增强或减弱乙酰化反应，,快乙酰化发生率：,临床意义：,1、PM者药效增强 表12-3 2、毒性不同 表12-4 3、与疾病发生的关系 PM：膀胱癌、喉癌 EM：结肠直肠癌，风湿性关节炎 4、疾病改变乙酰化代谢能 乳癌、晚期淋巴瘤的乙酰化能力 5、常量用药，乙酰化代谢的药在PM者中容易发生不良反应,四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶,(一)乙醇不耐受和乙醇代谢 乙醇不耐受:因遗传因素对乙醇敏感性增高而出现乙醇中毒 乙醇代谢: 乙醇- 乙醛- 乙酸 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 (ADH) (ALDH),乙醇脱氢酶（ADH）,1、 3类ADH I类：由基因ADHl3编码产生 类：由ADH4编码 类：由ADH5编码 多态性特征：非典型ADH（变异体），活性高（ADH2基因产生） 2、种族差异：华人和日本人90，白人5 3、急性饮酒血乙醛稳态浓度显著增高出现乙醇不耐受,(三)乙醛脱氧酶(ALDH),1、ALDH2多态性 2、种族差异：ALDH2缺失 日本人 - 50 汉 人 - 45 蒙古人 - 30 壮族人 - 25 白人黑人- 0% 3、临床意义： 面潮红或乙醇中毒：乙醛代谢差血乙醛儿茶酚胺释放,五、RBC中G6PD缺陷,位于X染色体长臂变异 意义：药物性溶血 表12-5,第3节 药物-受体反应异常,一、纤维性囊肿病,特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰腺功能不全、汗Cl-、短命（呼吸、消化、生殖道外分泌上皮细胞水电解质转运异常） 7号染色体长臂的7q31密码子508缺失突变（508） 种族差异：508 北 欧 7090 地中海地区 50 其 他 人种 甚少 与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达含1480个氨基酸和分子量为168138的蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体(cysticGbrosistranamem-braneCOIlductanceregulaor，CFTR)”。它具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和ATP结合的部位。 在纤维性囊肿病患者，由于CFTR由有3个碱基对缺失的突变基因(姐508突变)表达，成为无功能蛋白，维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电解质转运障碍。,治疗：,根据上述分子生物学发现，对纤维性囊肿病的药理学治疗应针对CFTR以及LkF508 1、促进cAMP产生药（绕过维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP结合途径） 2、利尿剂阿米洛利(amiloride)：阻断呼吸道细胞对Na+过量摄取 3、DNA酶消化蓄积在肺上增厚感染的粘膜,二、恶性高热,1.特点：用全麻醉时体温到极点，肌紧张（琥珀酰胆碱无效），酸中毒，血钾，心衰或肾衰 全麻药 受体缺陷-肌浆网过量释放Ca2+-肌肉收缩代谢 高热 2.兰尼丁受体(RYR1)受体蛋白等位基因发生突变 3.治疗：及时确诊、停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒。iv肌松药硝苯呋海因(dantrolene肌浆网Ca2+释放阻断药),三、胰岛素耐受症,5类基因突变： 受体合成障碍 受体转运障碍 胰岛素结合亲和力降低 酪氨酸激酶活性降低 加速受体降解 需要高剂量胰岛素治疗。,四、香豆素类抗凝作用耐受症,机制： 吸收，代谢或排泄 Vit K浓度、依赖Vit K凝血因子产生或生物t1/2，或无需Vit K凝血因子生成 受体亲和力 图12-1,五、加压素耐受症,1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效 男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长发育停滞，精神发育不全或死亡 女孩：多尿 2.肾小管V2受体（水重吸收）异常,六、氨基糖苷类抗生素致聋,经母系通过耳蜗内线粒体核糖体基因组(mtDNA)遗传突变,第4节 药物反应和代谢的种族差异,种族因素: 遗传和生理特征(内源性) 文化和环境(外源性) 一、三环类抗抑郁症药和神经安定药 地西泮: CYP2C19中国人的PM发生率高，导致其半衰期延长。,二、受体阻断药,首过效应差别大药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛尔和噻吗心安等与CYP2D6无关 美托洛尔:34次日。PM者Qd,普萘洛尔作用,三、可待因和吗啡 氮位去甲基代谢（代谢物包括吗啡、去甲吗啡、6-葡萄糖醛酸吗啡）CYP2D6有关，PM不能发生去甲基不能生产吗啡，