辽宁医疗机构制剂注册技术.DOC

辽宁省医疗机构制剂注册技术指南（中药部分）目 录 一、概述1 二、基本内容2 （一）制剂名称及命名依据2 （二）立题目的以及该品种的市场供应情况2 （三）证明性文件2 （四）标签及说明书设计样稿3 （五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况4 （六）配制工艺的研究资料及文献资料5 （七）质量研究的试验资料及文献资料7 （八）制剂的质量标准草案及起草说明12 （九）制剂的稳定性试验资料15 （十）样品的自检报告书17 （十一）辅料的来源及质量标准18 （十二）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准18 （十三）主要药效学试验资料及文献资料18 （十四）急性毒性试验资料及文献资料和刺激性试验(外用制剂)资料及文献资料19 （十五）长期毒性试验资料及文献资料27 （十六）临床研究方案33 （十七）临床研究总结35 （十八）申报说明35一、概述为加强医疗机构制剂的管理，规范医疗机构制剂的研究、申报与审评，根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第20号）和国家相关技术要求制订本指南。本指南适用于辽宁省内医疗机构制剂的配制申请。医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：市场上已有供应的品种；含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成分的品种；除变态反应原外的生物制品；中药注射剂；中药、化学药组成的复方制剂；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品；中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；鲜药榨汁；受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品；其他不符合国家有关规定的制剂。申请人可以采用本指南以外的方法和技术，但是必须符合药物研发的规律，并提供科学、合理的依据，以达到药品安全、有效、质量可控的目的。关注药品质量应从源头抓起，在药品研究的整个阶段也应以“质量源于设计”的理念为指导，对文献调研、研究思路、试验设计、试验过程和研究结果等及时进行总结评价，以助于把品种研究情况完整、准确地展示出来。同时要求申报资料完整、科学、系统。二、基本内容（一）制剂名称及命名依据1.制剂名称及其汉语拼音，并提供命名依据。2.中药制剂命名主要有以下几种形式：采用主要药材名称的缩写加剂型，采用主要药材名加功能加剂型，采用药味数加主要药材名加剂型或药味数加功能加剂型，采用功能加剂型等。3.命名时应明确剂型，不应与已有的药品名称重复，复方制剂不宜采用主要药材名加剂型，不宜采用人名、代号对药品进行命名。名称不能夸大、暗示疗效，含有误导作用及不实之词的也不宜采用。（二）立题目的以及该品种的市场供应情况1.对品种申报的必要性、合理性进行阐述，并提供国内外相关疾病发展现状、相关药物及同类药物治疗现状的综述，说明处方来源和选题依据，以及对该品种创新性、可行性的分析。2.相关文献资料。（三）证明性文件1.医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许可证复印件、医疗机构制剂临床研究批件复印件（需进行临床研究的）；未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：委托配制制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书复印件。（以上各项证明性文件均应在规定的有效期内）2.医疗机构制剂的剂型应与医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书所载明的范围一致，医疗机构制剂应与医疗机构执业许可证所载明的诊疗范围一致。3.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。4.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。（各项证明性文件均应在规定的有效期内）5.申请免报资料项目的，需提供相关的说明，如该处方的来源、在本医疗机构临床使用的年限等。（四）标签及说明书设计样稿1.应当按照国家局中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则的有关规定印制并附设计样稿。2.说明书应包括：制剂名称（此项内容包括中文名称和汉语拼音）、处方、性状、功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、配制单位（此项内容包括配制单位名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码。如有委托配制单位，应相应列出委托配制单位的上述信息）。在说明书标题下方应注明“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”的忠告语。3.说明书各项内容应主要参照质量标准书写。处方项应列出处方中所有药味，工艺中使用的重要辅料也应列出。不良反应可依照临床应用总结书写该项内容，确无不良反应的可用“尚不明确”表述，经批准配制后在制剂的使用过程中如发现不良反应的应及时申请增加。禁忌、注意事项依照中国药典最新版本收载处方中各药味相应项下内容和临床应用总结书写，确无内容的可用“尚不明确”表述，现代药理、毒理学研究新发现的涉及该项内容的也应适时增加。包装、有效期项内容依据稳定性试验考察样品包装条件和考察结果确定。4.含兴奋剂类药材及药品的制剂应在警示语位置标注“运动员慎用”。5.标签除应标注配制批号、配制日期外，其内容应与说明书一致，不应超出说明书的范围；各项中文字内容较多、不能完全注明的应加注“详见说明书”字样；不可夸大疗效或突出印制部分功能主治。6.说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。（五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况1.结合相关疾病的治疗现状，应当提供该制剂与国家药品标准收载的品种在处方组成、理法特色、功能主治三方面的比较以及从制剂的疗效方面阐述其存在的必要性；并提供处方的方解。2.处方中药味用量应采用法定计量单位，一般以制成1000制剂单位计算；重量以“g”、容量以“ml”表示。处方中的药材名称，以规范的、最新版本国家药品标准中收载的名称为准。3.处方组成必须列出处方中的全部药味，并按方中君、臣、佐、使或功能主次的顺序排列，采用中医理论对主治病症的病因、病机、治法进行论述，对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成分加以分析，以说明组方的合理性。有研究报道的，应作叙述。4.本院协定处方、临床经验方应提供处方的筛选或演变过程、临床应用经验，并提供使用该处方的科室及其负责人等信息；按传统医药理论或文献研制的，应提供有关传统医药理论依据及古籍文献资料综述等；其他来源的处方如古方、秘方等应详细说明其具体出处、演变情况以及作为本院制剂临床应用的相关情况。（六）配制工艺的研究资料及文献资料应对整个工艺过程进行详细研究，并对工艺及工艺参数设定的合理性进行阐述。1.中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物成分进行分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选等系列研究。制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试或生产研究资料及参考文献等内容。应详述有关配制工艺研究的情况，最终确定工艺及主要工艺控制要点。2.药材的前处理、粉碎、过筛工艺的研究：投料前原药材或饮片必须符合相应质量标准方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，结合药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。3.提取工艺研究：工艺路线的设计一般应考虑处方的特点和药材的性质、制剂的类型和临床用药要求、生产的可行性和生产成本，以及环境保护的要求等。建议结合被研究对象特点，根据预试验结果，通过正交试验或其他适宜的方法，对提取所用溶剂的类型、溶剂用量、提取时间、提取次数等条件进行考察，根据试验数据得出结论。4.浓缩与干燥工艺研究：结合药材的性质及对目的提取物的要求，确定影响浓缩、干燥效果的因素，选择合适的浓缩及干燥的工艺方法，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。并对工艺条件进行考察优化，给出确定的工艺参数。对含有热不稳定性成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其应注意方法的选择，以保证浓缩物或干燥物的质量。5.制剂成型工艺研究：（1）剂型的选择应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小、储运方便、携带方便、使用方便的目的。（2）建议结合剂型特点，选择具有影响意义的检测指标，对不同的辅料、不同辅料配比的处方设计进行研究，满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，辅料不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。注意辅料的用量，制剂处方应在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。应考虑中药制剂的特点，减少服用量，提高用药对象的依从性。（3）制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定剂型并形成最终产品的过程。建议通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，考虑生产设备的可行性、适应性。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有毒性药材以及用量小而活性强的药物，应特别注意其分布均匀性。制剂成型工艺研究评价指标应是客观的、可量化的。6.由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的试验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。应进行三批以上中试或生产规模样品的生产，应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间体的内控质量标准。中试样品如进行临床研究，应当在符合医疗机构制剂配制质量管理规范或药品生产质量管理规范条件的车间制备。中试规模一般为制剂处方量（以制成1000个制剂单位计算）的10倍以上；装量大于或等于100ml的液体制剂应适当扩大中试规模；若生产量小，中试投料量可直接用实际生产量代替。中试或生产规模样品一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试或生产研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等，提供中国药典制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查等的结果。（七）质量研究的试验资料及文献资料1.药材质量研究的试验资料及文献资料处方中的药材，应具有法定药品标准（包括中国药典标准、部颁标准和地方标准等），配制制剂的药材均应符合相应的质量标准；若未在法定标准中收载，应按照药品注册管理办法和相关技术指导原则的要求对其进行研究，主要包括药材来源及鉴定依据，药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等，化学成份研究的试验资料及文献资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，药材质量标准草案及起草说明，并提供药材标准物质及有关资料，样品检验报告书，稳定性研究的试验资料及文献资料，必要时进行药理、药效学研究，建立该药材的质量标准同时进行申报，并提供起草说明（自行拟定质量标准需经省所检验和复核）。药材质量标准包括中文名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。处方中药材的炮制方法也应注明，与法定标准炮制方法不同的炮制品要明确提出，说明炮制的目的，提供方法依据。应提供处方中所有药材的质量标准、来源的证明性文件，并提供按各自质量标准进行检验的自检报告，不具备检验条件的可以进行委托检验，并提供委托检验报告书。2.制剂质量研究的试验资料及文献资料中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可进行质量研究。进行质量研究的目的是使拟定的质量标准草案能确实反映和控制最终产品质量。质量研究的内容一般包括性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物等项目。（1）性状：主要指制剂的形态、颜色及气味等。影响中药制剂性状的因素有药材质量、工艺过程及灭菌方式等几个方面。对制剂颜色进行描述时应以中试或生产规模的、多批次样品的颜色为基础，参考稳定性试验数据，将制剂的颜色规定在一定的幅度范围内。如果制剂的颜色是由两种色调组成，则描写时以后者为主色调。（2）鉴别：中药标准中常用的鉴别方法主要有显微鉴别和薄层色谱鉴别。简述对处方中哪些药材进行了鉴别研究，最后列入质量标准的药材鉴别数量，说明其鉴别方法中试验条件的选择依据，判定其是否合理，是否具有专属性、灵敏性和重现性。显微鉴别应以药味的主要显微特征作为首选，当该显微特征无法与其他药味的显微特征区别时，可选用次要显微特征。对于多来源的药材应选择共有的显微特征。在起草说明中明确各显微特征的药材归属，并提供墨线图或照片等图谱资料。薄层色谱鉴别是中药质量研究中使用频次最高、标准中采用最多的鉴别方法，其检测药材应以方中的君臣药、毒剧药、贵细药作为首选。对于在处方中药效作用比较明确的目的成分，也就是有效成分，也应作为首选的检测指标进行研究。在进行薄层鉴别试验方法设计时，应考虑检测药材成分的性质、制剂的工艺过程等因素，确立最佳色谱条件，并对拟采用的色谱条件进行方法学验证（包括阴性对照研究）。如果鉴别药材为多来源药材，又以对照药材为对照时，则应提供不同来源药材在该条件下色谱行为均一性的证明。在建立薄层色谱鉴别方法时，应尽可能对处方中所有药材进行薄层鉴别研究，提供全部研究资料（包括失败试验资料），根据研究结果确定是否列入质量标准草案中，并在起草说明中提供全部试验图谱照片（包括失败试验图谱照片）。（3）检查：除了按照中国药典一部附录制剂通则项下的要求进行常规检查外，还需根据制剂的特殊性、制剂工艺及药品安全性进行有针对性的研究，并依据研究的结果确定是否在标准中控制相应的检测项目。重金属、砷盐：应对重金属、砷盐的检测方法进行研究，并提供多批次样品的测试数据。根据测试数据结果，一般重金属的测试结果在百万分之十以下，重金属检测项目可不列入标准；测试结果在百万分之十至百万分之二十之间，重金属检测项应列入标准；高于百万分之二十，应考察其来源，并应对制剂过程中如何降低重金属的含量或除去进行研究。砷盐的测试结果在百万分之二以下，其检测项目可不列入标准；测试结果在百万分之二至百万分之五之间，砷盐检测项应列入标准；高于百万分之五，应考察其来源，并应对制剂过程中如何降低砷盐的含量或除去进行研究。残留溶剂：制剂生产中使用国家规定类和/或类溶剂的，需进行残留溶剂检查；除类、类溶剂外，可根据检查结果酌情列入质量标准草案，如对供口服的酒剂、酊剂中是否有甲醇应进行研究，提供检测数据，并依据测试结果确定是否在质量标准中列入甲醇的检测项。毒性药味及毒性成分：毒性药材的确定可参考“关于贯彻执行医疗用毒性药品管理办法的通知”（卫生部卫药字（89）第27号），此外，还包括现代药理学证明或在医疗实践中发现的毒性药材。对于微量的、不是有效成分的毒性成分，应制定限量检查的方法，对于同时又是有效成分的毒性成分，在有效剂量接近中毒剂量时应制定含量测定方法，并规定含量的上下限。凡制定含量上下限的品种，应注意充分考察药材的波动情况。并应核对制剂一日使用剂量是否超过质量标准的规定。其他：在检查项中除了上述的一般要求外，尚需根据制剂的特殊性进行有针对性的研究，并针对结果确定是否在标准中增加相应的控制项目，以保证制剂使用时的安全、有效。（4）含量测定：应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成分或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近，总类成分的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。 含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应做方法学考察。 含量限（幅）度指标，应根据实测数据制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。 含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。 （5）浸出物：在质量标准中无法建立含量测定方法时，应建立浸出物的测试方法，或当测试成分的含量值甚微时，在保留其含量测定方法的同时建立浸出物的测试方法。在将浸出物测定作为质量标准中的控制项目时，该项目必须具有针对性的控制质量的意义。在建立方法时，应全面考虑药物的性质、辅料类型。如制剂中含有较多的挥发性成分，可建立醚溶性浸出物测定方法，而药味中皂苷类成分较多时，则应测定去脂后的正丁醇浸出物。在选择测定的溶剂时，应考虑制剂中的辅料对测试方法的影响，如制剂辅料中含有较多的糖时，选择水作为溶剂建立浸出物测定方法，对控制质量没有实际意义。研究时应注意不同产地药材对浸出物限度指标的影响。在整理申报资料时，应提供多批次的测试数据。 （八）制剂的质量标准草案及起草说明1.起草质量标准草案：根据上述研究结果，按照现行版中国药典的格式，起草质量标准草案，其内容包括制剂名称（中文名称和汉语拼音）、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定（如有）、浸出物、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期等项。（1）制剂名称、汉语拼音：按中药命名原则的要求制订。 （2）处方：应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。 （3）制法：中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及参数。 （4）性状：系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。色泽的描写应明确；片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。 （5）鉴别：鉴别方法包括显微鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。色谱鉴别叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别还应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。 （6）检查：参照现行版中国药典附录制剂通则相关项下规定的检查项目和必要的其他项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时列入质量标准。 （7）含量测定：应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。（8）浸出物：根据剂型的需要，参照中国药典附录浸出物测定法，选择适当的溶剂进行测定。（9）功能与主治：必须使用中医术语、中医病名，参考中国药典的格式表述，如按制剂功能、主治证候类型的疾病、症状的顺序书写。（10）规格：写法可以以重量计、以装量计、以标示量计，其制订应合理，既容易识别制剂剂量又方便患者服用，可与用法用量联系起来考虑，规格不得小于单次最小用量。（11）用法与用量：该项的制订应与制剂的规格相符，应方便患者服用；含有毒性药材或用于特殊人群的制剂还应限定使用疗程；用于儿童的剂量设置应合理，可参考按每kg体重计量。（12）禁忌和注意事项依照中国药典中各药味禁忌、注意事项内容和临床应用总结书写，现代药理毒理学研究新发现的涉及该两项内容的也应适时增加。（13）贮藏：内容依据稳定性试验考察样品的存放条件和考察结果确定。2.撰写质量标准草案起草说明：针对质量标准草案中列入的项目，说明确定该项目的理由及确定相应限度的依据，并附相应的图谱。（1）制剂名称、汉语拼音：按中药命名原则的要求制订。如申报生产时修改名称，与申报临床时的名称不一致，必须予以说明。 （2）处方：有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。 （3）制法：申报生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。 （4）性状：叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品应是中试或生产规模产品。 （5）鉴别：可根据处方组成及研究资料建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入质量标准。首选君臣药、贵细药、毒剧药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。 要求随资料附有关的图谱，如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数）、薄层色谱照片等。色谱图及照片均要求真实、清晰，各照片均要求彩色。 （6）检查：列出重金属、砷盐等检查项的考察结果，说明列入质量标准的依据。对药典附录制剂通则规定以外的检查项目应说明制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。 （7）含量测定：说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性及回收率试验等。阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据。 对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。（8）浸出物：说明规定该项目的理由、所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，说明各种浸出条件对浸出物量的影响、制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。 （9）功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等，根据该药的研究资料，叙述需要说明的问题。（九）制剂的稳定性试验资料1.中药制剂的稳定性是指中药制剂的化学、物理和生物学特性发生变化的程度。通过稳定性试验考察中药制剂在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。2.稳定性研究试验设计应根据不同的研究目的，结合药材的性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。考察项目（或指标）应根据所含成分和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面的评价药品的稳定性。一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。3.试验条件：加速试验一般应在温度402、相对湿度75%5%的条件下放置6个月，于第1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302、相对湿度65%5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。对于半透性容器中的制剂，如低密度聚乙烯制备的包装袋，其试验可在温度402、相对湿度25%2%的条件下进行。对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂等制剂可直接采用302、相对湿度65%5%的条件下进行试验。长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，一般在温度252、相对湿度60%10%的条件下放置，也可在常温条件下进行。在0、3、6、9、12、18个月取样，按稳定性考察项目检测，将结果与0月比较，无明显改变的最长时间点来确定药品的有效期。对于半透性容器中的制剂，则应在温度252、相对湿度40%5%或温度302、相对湿度35%5%的条件下进行试验。4.一般要求：应提供连续三批样品的试验数据；供稳定性研究的样品，必须是中试以上或生产规模的；所用包装材料和封装条件与拟上市包装一致。5.稳定性研究报告的申报资料应包括以下内容：（1）供试药品的名称、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。（2）稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。（3）稳定性研究中各检测方法和指标的限度要求。（4）在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。（5）检测的结果应如实申报，不宜采用“符合要求”等表达。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量（或有效成分标示量的百分数），如g、mg、g等表达，并给出其与0月检测结果比较的变化率。 （6）应对试验结果进行分析并得出初步结论（贮存、包装、有效期）。（十）样品的自检报告书应提供连续3批样品按质量标准草案进行检验的检验报告书，报告书中应含有实测数据及结果。未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。 （十一）辅料的来源及质量标准如果在生产工艺中使用了辅料，应提供其来源的证明性文件及所执行的质量标准。 （十二）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准应提供直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，并提供相应的注册证明和质量标准。在选择直接接触药品的包装材料时，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合药品稳定性研究进行相应的考察。在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，建议加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性试验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。 （十三）主要药效学试验资料及文献资料中药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制订具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对中药的有效性评价提供科学依据。1.试验方法的选择：（1）试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效学试验。由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。 （2）药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。 2.观测指标：应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。 3.实验动物：根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、级别、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。 4.给药剂量及途径 （1）各种试验一般至少设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。 （2）给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。 5.对照组：主要药效研究应设对照组，一般包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的中药制剂，作用机理应与试验药品一致或相似，根据需要应设一个或多个剂量组。 6.实验结果（观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及结果）和实验结论：叙述主要指标的研究结果和可能提示的临床意义，是否能够充分支持所拟定的临床适应症，对结论是否可作出科学合理的叙述。对于不能确认的试验结果，提出补充的项目和理由。7.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十四）急性毒性试验资料及文献资料和刺激性试验(外用制剂)资料及文献资料1.急性毒性试验资料及文献资料急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应。其目的是为药物的研发提供参考信息。中药情况复杂，以下要求不可能涵盖全部内容，进行急性毒性试验时应遵循“具体问题具体分析”的原则。试验设计应符合随机、对照、重复的原则。（1）受试物：急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试或生产规模样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。 （2）实验动物：一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动物标准清洁级及其以上等级要求，非啮齿类动物应符合国家实验动物标准普通级及其以上等级要求。通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂量不应超过或低于平均体重的20。（3）试验分组：除设受试物合适的剂量组外，还应设空白（和或阴性）对照组。 （4）给药途径：应与拟临床给药途径一致，如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。灌胃给药时应空腹。 （5）给药容量：灌胃给药，大鼠给药容积每次一般不超过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况决定。 （6）观察期限：一般为714天，如果毒性反应出现较慢应适当延长观察时间，如观察时间不足7天，应充分说明理由。一般应详细观察给药后4小时内动物的反应情况，然后每天上、下午各观察一次。 （7）观察指标：包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物等。记录所有动物的死亡情况、中毒症状及中毒反应的起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。 （8）结果处理和分析 根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，判断每种反应的量效关系及随时间的变化。 判断出现的各种反应可能涉及的器官、组织或系统等。根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。组织病理学检查应附有病理学检查负责人签字的报告及有病变组织的病理照片。 根据不同剂量组各种反应的发生率、动物死亡情况等，判断动物对受试物的耐受性、最大无反应剂量、最小毒性反应剂量、最大耐受剂量、最小致死剂量等，初步判断药物的安全范围。 说明所使用的计算方法和统计学方法，提供所选用方法合理性的依据。 应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题，同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。（9）试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。 2.刺激性试验(外用制剂)资料及文献资料（1）刺激性试验的一般要求刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是考察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。要求如下：受试物：刺激性研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品。因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试或生产规模样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。溶媒或赋形剂：选择合适的溶剂或赋形剂。 动物：应选择与人类皮肤、粘膜反应比较相近的动物，如家兔、豚鼠和小型猪等。动物种属依据要观察的指标和模型的合理性进行选择。通常一个试验类型选择一种动物进行评价。动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。刺激性试验结果从动物外推到人的可靠性有限，若用二种动物进行试验得到类似结果，则会增加从动物外推到人的可靠性。 剂量：至少应进行拟用于临床研究的浓度剂量进行试验，为临床研究的安全性提供选择依据。可以通过改变给药频次进行剂量的调整。对于局部用膏状制剂，在给药面积不变的情况下，不应通过增加厚度来满足增加给药量的目的。 给药途径：一般应与临床用药途径一致，否则应加以说明。 给药部位：一般应选择与临床应用相似的部位。并注意对可能接触到受试物的周围组织的影响。设计剂量和给药频次时，应考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点，保证受试物在给药部位的有效暴露时间。 给药频率和时间：给药频率和时间应依据拟定临床用药方案来决定，多次给药一般不超过4 周。 观察指标 肉眼观察：应详细描述动物局部反应，包括红斑、水肿、充血程度及范围，并以计分的方式表示。同时观察动物的一般状态、行为、体征等。 组织病理学检查：应详细描述给药部位的病理变化，并进行半定量分析、判断。提供相应的组织病理学照片。 可逆性观察：若出现刺激性反应，应进行停药后的恢复期观察，以明确毒性反应的恢复情况。 （2）皮肤刺激性试验的一般要求医疗机构外用制剂一般要求进行皮肤刺激性试验。以下所列皮肤刺激性试验方法仅为推荐的方法，若有新的、更灵敏或适合的方法，可结合不同试验进行选择。实验动物：首选家兔，每组动物48只，一般雌、雄各半，也可选用小型猪或其他种属的动物，但应阐明合理性。应设赋形剂或溶媒对照，采用同体左右侧自身对比法。试验前 24小时对给药区（通常在背部） 进行脱毛处理 （可剪、剃或用适宜的脱毛剂）。去毛范围左、右各3cm3cm。给药前应检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验。进行破损皮肤的刺激性研究时，在用药部位用砂纸磨或划“井”字并以渗血为度。 给药方法：取受试物 0.5 ml或0.5g直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布（2.5cm2.5cm）和一层玻璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧涂布赋形剂或溶媒作对照。贴敷时间至少4小时。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。多次给药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药，每次给药时间相同，贴敷期限一般不超过4周。 结果观察：在自然光线或全光谱灯光下观察皮肤反应。按下表2给出的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。单次给药皮肤刺激性试验，在去除药物后3060分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限以评价上述变化的恢复情况和时间。但延长期一般不超过14 天。对出现中度及以中度上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理学检查，并提供病理照片。多次给药皮肤刺激性试验，在每次去除药物后1小时以及再次贴敷前观察并记录红斑及水肿、涂敷部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况的发生时间及消退时间，并对红斑及水肿进行评分。末次贴敷后，在去除药物后3060分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限以评价上述变化的恢复情况和时间。但延长期一般不超过14天。对出现中度及中度以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理学检查，并提供病理照片。 结果评价：单次给药皮肤刺激性试验，计算每一观察时间点各组受试物及赋形剂或溶媒皮肤反应积分的平均分值，按下表1进行刺激强度评价。多次给药皮肤刺激性试验，首先计算每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每天每只动物刺激积分均值，按下表2进行刺激强度评价。 表1.皮肤刺激反应评分标准刺激反应分值刺激反应分 值红 斑无红斑0轻度红斑（勉强可见）1中度红斑（明显可见）2重度红斑3紫红色红斑到轻度焦痂形成4水 肿无水肿0轻度水肿（勉强可见）1中度水肿（明显隆起）2重度水肿（皮肤隆起1mm，轮廓清楚）3严重水肿（皮肤隆起1mm 以上并有扩大）4最高总分值8表2.皮肤刺激强度评价标准分 值评 价00.49无刺激性0.52.99轻度刺激性3.05.99中度刺激性6.08.00重度刺激性附：急性毒性试验的一般研究方法 致死量法：药物毒性的大小，可用动物的致死量（Lethal dose）来表示，因为动物生与死的生理指标较其他指标明显、客观、容易掌握。在测定致死量的同时，还应仔细观察动物死亡前的中毒反应情况。致死量的测定主要包括最小致死量（LD5）、半数致死量（LD50）和最大致死量（LD95）。由于LD50的测定较简便，故致死量的测定一般采用LD50。 最大耐受量试验：最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。 最大给药量试验：最大给药量指单次或24小时内多次（23次）给药所采用的最大给药剂量。最大给药量试验是在合理的给药浓度及合理的给药容量的条件下，以允许的最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。有许多中药、天然药物毒性较低，如单次给药量远远大于药效学试验等效剂量时，可不必进行更大剂量的观察。 其他方法：固定剂量法（Fixed-dose procedure）、近似致死剂量法 (Approximate Lethal Dose ALD)、剂量探测试验法、扩展试验法、剂量累积试验法等。 （十五）长期毒性试验资料及文献资料 长期毒性研究（重复给药毒性研究）是反复多次给药的毒性试验的总称，描述动物重复给予受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。充分认识长期毒性试验的重要性，合理、科学地进行长期毒性试验设计，对试验结果进行科学的分析，是非临床安全性评价的基本要求。中药情况复杂，以下要求不可能涵盖全部内容，中药进行长期毒性试验时应遵循“具体问题具体分析”的原则。试验设计应符合随机、对照、重复的原则。1.受试物：长期毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试或生产规模样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。溶媒或赋形剂：选择合适的溶剂或赋形剂。2.试验动物：长期毒性试验可采用一种动物进行，啮齿类常用大鼠，非啮齿类常用Beagle犬或猴。大鼠应符合国家实验动物标准清洁级及其以上等级要求，非啮齿类动物应符合国家实验动物标准普通级及其以上等级要求。一般情况下选用正常动物，所选用的动物种属应尽可能反映受试物的主要药效作用。在某些情况下，也可选用疾病模型动物进行试验。一般情况下，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，建议采用临床拟用性别的动物。应根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般而言，大鼠为46周龄，不宜超过9周龄；Beagle犬为46月龄，不宜超过9月龄。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各1030只，犬或者猴，一般为雌、雄各36只。若中期要处死动物，应相应地增加动物数。3.给药途径和方案：原则上应与临床拟用药途径相同。口服给药者一般采用灌胃给药。如根据受试物的特点需选择其它的给药途径时，应说明理由。原则上应每天给药，每天给药时间应相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。4.给药周期：长期毒性试验给药周期的长短，通常与拟定的临床试验期长短、临床适应症、用药人群相关。原则上应根据预期人治疗应用的周期而定。给药期限为1个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程不超过2周的药物。临床疗程超过2周的药物，需进行给药期限至少为3个月的长期毒性试验研究。当某一个药物预期长期使用，或用于复发性疾病而经常反复给药时，应进行最长试验期限的长毒试验。当功能主治有若干项的，应按照临床最长疗程的功能主治来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程，如疗程间隔时间基本可判断足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，并提供相关资料证明，则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。5.给药剂量：一般情况下，至少应设3个剂量组和对照组（赋形剂或和空白对照组）。低剂量组原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药，可尽量采用最大给药量）。在高、低剂量之间至少应再设一个中剂量组。以上仅是剂量设计的一般原则，应当根据实际情况进行合理的剂量设计，如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时，可在设计更长时间的长期毒性试验时