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治疗糖尿病 关注低血糖,运城同德医院 闫金萍 2013-07-24,2型糖尿病血糖控制的循证医学研究,UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD,UKPDS Study Group. Lancet 1998; 352:837853.,UKPDS:强化治疗减少2型糖尿病微血管并发症,UKPDS后续研究中HbA1c水平的变化,Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,30,25,20,15,10,5,0,相对风险下降(%),全因死亡,糖尿病相关终点,心梗,微血管并发症,9%,24%,15%,13%,P = 0.040,P = 0.001,P = 0.014,P = 0.007,UKPDS 10年后续随访结果: 延续效应,Bailey CJ 359:15771589.,10 9 8 7 6,0 5 10 15 5 10 1977 1997 2007 Years from randomization3,UKPDS Active,传统治疗,强化治疗,干预结束,UKPDS Follow-up,HbA1c (%),生物学相关数据不再收集,血糖代谢存在记忆效应！ 在2型糖尿病早期改善血糖代谢，尽管之后并没有严格控制血糖，但在以后很长的时间里，患者仍然能够获益。,结 论,从循证医学得到的提示,强化血糖控制可以减少糖尿病大血管病变 和微血管病变的危险 强化血糖控制越早，血管病变的保护作用 越明显 在“血糖代谢记忆”形成以前，尽早尽可能地控制血糖达标！,研 究 结 论,尽早开始强化血糖控制达标治疗并且持之以恒，从而显著减少心梗、全因死亡及微血管病变,Rury R Holman et al. N Engl J Med2008;359:1-13,ACCOED、ADVANCE、VADT,但是,显示:对病程长、年龄大、有大血管风险的患者严格控制血糖并未明显获益，因此一定要个体化治疗。,ACCORD: 强化降糖无心血管受益，死亡率明显升高,8.0,7.5,7.0,6.5,6.0,0,0,1,2,3,4,5,6,HbA1c (%),标准治疗,强化治疗,Years,Years,全因死亡率,死亡率(%),1,2,3,4,5,6,0,0,5,10,15,强化治疗,标准治疗,Years,ADVANCE：微血管并发症显著减少，大血管病变未获益,0,0,5,10,15,20,25,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,累计发生率(%),P=0.32,主要心血管事件,标准治疗,强化治疗,Months of Follow-up,10.0,9.0,8.0,7.0,6.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Months of Follow-up,HbA1c(%),强化治疗,P0.001,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,标准治疗,Diabetes Care. 2009 Nov;32 Suppl 2:S357-61.,VADT结果令人失望：大血管和微血管风险均未见减少,Years,6,4,2,0,8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,死亡率,P=0.14,标准治疗,强化治疗,Months,标准治疗,10.0,8.0,A1C (%),7.0,9.0,5.0,4.0,78,72,66,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,0,0.0,6.0,强化治疗,N Engl J Med 2009;360:129-39.,主要心血管事件,ADVANCE/ACCORD/VADT研究： 强化治疗更好的改善HbA1c水平,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究，adapted from ADA 2008,患者入组的情况,Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究，adapted from ADA 2008,结论,DCCT /EDIC,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,启示,当2型糖尿病患者已伴有冠心病高危因素或合并心脏病，且病程较长时，强化血糖控制目标到HbA1c6.5%所带来的临床益处是有限的,宜尽早对患者强化血糖控制至达标！,结 论,在已对心血管风险进行控制的情况下，单独控制血糖对减少心血管事件没有显著意义! 积极的血糖控制 如在确诊后不久即开始，是有益的， 但对于病程长的T2DM患者，则可能是有害的 严重的低血糖与心血管事件的增加有关.,ACCORD及VADT研究中， 强化治疗死亡率增加可能的原因：,过于激烈的降糖方案？ 与使用的降糖药物有关？ 血糖降低的速度过快？ 低血糖（无意识性低血糖）？ 体重增加的结果？ 大血管病变发生机制的复杂性？ 强化降糖的观察时间还不够长? 没有控制餐后血糖？,低血糖使糖尿病心肌梗死患者死亡率增加,0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,糖尿病,死亡率（%）,Kosiborod et al. Circulation 2008; 117: 1018-1027,n=16,871,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后住院期间平均血糖水平和院内死亡率的关系,6.7 mmol/L,9.0 mmol/L,低血糖使冠心病患者死亡率显著升高,7.9%,7%,8%,9%,10%,9.2%,死亡率（）,低血糖 n131,血糖正常 n9308,*P0.0001,*,Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11(2): 135-43.,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,糖尿病低血糖： 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。,Cryer PE et al. Diabetes Care 2003; 26(6): 1902-1912,“我们治疗糖尿病，而不只是 治疗高血糖”,- Harold E. Lebovitz,小结,小结,小结,尽早给予糖尿病患者血糖达标治疗可以减少并发症的发生,对于病程较长、并发症多的患者在血糖达标治疗过程中，要尽量减少低血糖的发生,ADVANCE,UKPDS,ACCORD,近年来，越来越多的指南将HbA1c目标调整至了7.0%,7.0%,6.5%,2012共识比以往更强调血糖控制目标应个体化,HbA1c 7.0% (即平均血糖浓度 8.3-8.9mmol/L） 餐前血糖浓度130mg/dl(7.2mmol/L) 餐后血糖浓度180mg/dl(10.0mmol/L) 个体化治疗方案是关键 更严格的目标 (6.0-6.5%) 年轻、健康患者 更宽松的目标 (7.5-8.0% ）年老，有伴发疾病，低血糖倾向等 避免低血糖,Diabetes Care 2012;35:1364-1379 Diabetologia 2012;55:1577-1596,2012 ADA/EASD立场声明提出 “以患者为中心”,该立场声明在血糖控制目标和治疗策略方面充分体现了“以患者为中心”的管理理念，即“以尊重患者，体现患者意愿、需求和利益为宗旨，指导所有临床决策”,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,大部分患者：HbA1c 7.0% 病程短、预期寿命长、无心血管并发症：HbA1c：6.0 - 6.5%（无重度低血糖或严重副作用的基础上） 重度低血糖史、预期寿命短、严重并发症、大量合并症等：HbA1c： 7.5 - 8.0%或更高,2012 ADA/EASD 立场声明 需综合考虑患者状况制定血糖控制策略,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,中国指南：个体化的HbA1c控制目标,中国2型糖尿病防治指南2010年版 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2011; 27:371-374,糖尿病低血糖,目录,概述,低血糖是一种由某些病理性、生理性或医源性因素，致血浆葡萄糖浓度低, 而引起的以交感神经兴奋和中枢神经、精神异常为主要表现的临床症候群。,低血糖症(hypoglycemia),1、 内科学第六版 2、王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1107,非糖尿病病人低血糖的标准2.8mmol/L, 糖尿病病人低血糖的标准3.9mmol/L,低血糖症 ADA 定义,重度低血糖：需要他人救助，发生时可能缺失PG的测定，但神经症状的恢复有赖于血糖水平的纠正 有症状的低血糖：明显的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L 无症状低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖 相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L,ADA, Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes, diabetes care, 2005,28(5):1245-1249,目录,低血糖症的分类,按病因 器质性：胰岛素/胰岛素样物质过多，拮抗激素缺乏、肝源性、胰岛素自身免疫性低血糖、营养物质供应不足 功能性：多为进食后胰岛素分泌过多所致 外源性：由于摄入某些药物或营养物质所致,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1107,原 因,胰岛素治疗后 胰岛素使用不当或过量 口服降糖药 口服降糖药使用不当或过量 其他药物治疗后 进食减少或吸收不良 运动过度 过量运动(时间过长、突然),饮酒 饮酒过量 肝、肾功能不全 肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低 早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖 糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时 合并其他疾病或状况 肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭,目录,急性低血糖时的生理反应,增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰岛素的作用，升高血糖 使心血管系统发生相应变化，以利于葡萄糖在体内各种组织间的转运 产生一系列预警症状，如饥饿，以迅速纠正低血糖,血糖水平及生理应答反应(1),血糖水平降低至4.6 mmol/l时，胰岛素分泌受抑制 血糖水平在3.8mmol/l时，胰高血糖素、肾上腺素开始释放 血糖水平在3.0mmol/l时，开始出现低血糖症状 血糖水平低于2.8mmol/l时，患者出现进行性认知能力下降 血糖低于1.0mmol/l时，患者出现昏迷,急性低血糖症的正常阶梯反应,肾上腺素增加 交感系统激活,症状,认知损害,脑电图改变,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,Joslin,糖尿病学，P697,目录,低血糖症状,肾上腺素能性 神经低血糖性 其他 震颤 头昏眼花 饥饿 流汗 意识模糊 虚弱 焦虑 疲倦 视物模糊 恶心 语言困难 暖和 注意力不集中 心悸 困倦 颤抖 ,神经低血糖症状性和自主性 行为性 虚弱 头痛 战栗 好争辩 头昏眼花 攻击性 注意力差 易激惹 饥饿 淘气 流汗 恶心 意识模糊 梦魇 视物模糊/复视 说话含糊不清 ,成人急性低血糖症状分类 儿童急性低血糖症状分类,Joslin,糖尿病学，P695-696,低血糖症状主要由神经组织缺糖引起包括,神经源性（自主神经）症状 肌肉颤抖、心悸、焦虑、出汗、饥饿感、皮肤感觉异常等 神经组织糖缺乏症状 神志改变、性格变化、虚弱、乏力、认知障碍、抽搐、昏迷等,急性低血糖症的临床分级,轻度 有症状，可自行处理，不影响生活 中度 有症状，可自行处理，明显影响生活 重度 经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理 （通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度） 1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗 2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖） 3、合并昏迷或抽搐,Joslin,糖尿病学，P694,低血糖症状,发抖 心慌 乏力想睡 焦虑不安 饥饿,冷汗 视物不清 四肢无力 头疼 情绪不稳,低血糖症并发症,脑部并发症 脑部血流改变，脑组织水肿不留永久性损害 灰质部分细胞变性和点状坏死 大片脑组织坏死软化脑萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡（多为蓄意或恶意给与过量降糖药） 心脏并发症 心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗 其他并发症 Somogyi现象,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P256,低血糖及一些需要注意的问题(1),夜间发生的低血糖：夜间血糖监测发现，成人及儿童糖尿病患者夜间经常发生生化性低血糖，并且这些低血糖通常可以维持数小时而不惊醒患者。夜间低血糖可以导致患者猝死。如果患者睡前血糖水平低于6.0-7.0 mmol/L, 则表明患者有可能在睡前需要加餐。,低血糖及一些需要注意的问题(2),Somogyi效应：患者在夜间发生低血糖后，可以在第二天早晨出现严重的高血糖。原因为：低血糖后拮抗激素的分泌反应，导致了胰岛素抵抗的产生，从而使得患者出现了“反弹”性高血糖。 “黎明现象”：患者血糖水平于早晨5：00- 8：00 之间显著上升。原因：睡眠期间分泌的大量生长激素导致胰岛素抵抗，继而血糖升高。黎明现象通常可以使空腹血糖水平上升约 1mmol/L.,黎明现象与Somogyi现象,胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖,胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖,10pm 12am 2am 4am 6am 8am,正常血糖水平,血糖水平,黎明现象,苏木杰现象,低血糖及一些需要注意的问题(3),早期糖尿病性反应性低血糖 多见于2型糖尿病患者早期，B细胞早期分泌反应迟钝，引起高血糖，高血糖又刺激B细胞，引起高胰岛素血症，在进食45小时出现低血糖反应。 患者多超重或肥胖 治疗上一般为限制热量。肥胖者减轻体重。,低血糖及一些需要注意的问题(4),无感知性低血糖：1型糖尿病患者病程超过20年后，有50%的患者可以出现无意识性低血糖。严格的血 糖控制、以往的急性低血糖、睡眠期间以及饮酒，均可以诱发无感知性低血糖的发生。,对早期低血糖警告症状的感觉-或反应受损 无感知性低血糖使重度低血糖的危险增加了约十倍1 DCCT实验中，有36%的重度低血糖发生前无任何预警症状2 病程超过15年的患者中25%对低血糖的感知丧失1,无感知性低血糖症,1、Joslin, 糖尿病学，P697-698 2、 Epid