全面干预动脉粥样硬.ppt

全面干预动脉粥样硬化 的临床策略探讨,疾病知识,他汀的重要性,治疗策略,关注LDL-C之外的血脂成份,关注他汀降LDL-C之外的作用,关注长期应用,动脉粥样硬化病理,动脉粥样硬化器官损害,Ox-LDL Sd-LDL,HDL,内皮功能,炎症反应,药物本身 安全性,与其它药物 相互作用,全面干预动脉粥样硬化,总结：全面干预动脉粥样硬化各个进程，长期应用，减少事件。,动脉硬化概念,任何原因引起的动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。,内皮细胞,内皮下层,内弹力板,内膜 (止血、血栓形成、血管张力、 通透性，动脉粥样硬化形成部位）,中膜（平滑肌构成,血管张力）,外膜（动脉供血和神经分布）,动脉结构,上皮细胞,病理性动脉硬化,动脉中层钙化：Monckeberg氏动脉硬化 病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管 腔没有受累。X线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶 并不影响血管腔。看不到明显临床表现，临床意义不大。,小动脉硬化 病理所示中层增厚,血管变硬,管腔狭窄。小动脉弥漫性增生病变，其发生与高血压和糖尿病有关。全身细小动脉硬化使许多脏器缺血， 并发生结构和功能损害， 其中对心、肾、脑的影响最为显著。,动脉粥样硬化：,最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细 胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑 块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中 层和外膜也可受累。,动脉粥样硬化引起的全身疾病表现,颈动脉粥样硬化,主动脉粥样硬化,内脏动脉粥样硬化,脑动脉粥样硬化,冠状动脉粥样硬化,下肢动脉粥样硬化,急性脑血管病,心绞痛 心肌梗死 缺血性心肌病,主动脉瘤,血管性痴呆,夹层动脉瘤,顽固性高血压 肠系膜动脉血栓,间歇性跛行 坏疽,急性脑血管病,主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）,冠状动脉粥样硬化是动脉 粥样硬化的最常见类型， 是造成我国成年人死亡的 头号杀手！,顾东风, Jiang He, 吴锡桂, 等. 中国成人主要死亡原因及其危险因素. 中国慢性病预防与控制 2006; 14(3):149-154.,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关,Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,Framingham 研究 (N=5209),多危险因素干预试验 (MRFIT) (N=361,662),总胆固醇每升高1%，冠心病发生 风险升高2%,总胆固醇 (mg/dL),204,205-234,235-264,265-294,295,0,25,50,75,100,125,150,6-Year CHD Incidence Per 1000 Men,总胆固醇每降低1%，冠心病发生 风险下降2%,Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men,总胆固醇 (mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,22.6,15.9/13.2,7.9,2.8,安慰剂组5年心梗发生率（）,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇 不高,无冠心病 胆固醇高,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 胆固醇不高,LDL-C降低 35 25 32 26 23,事件降低 34 24 23 31 35,他汀，降低胆固醇同时降低心血管事件,但是即使强化降脂后仍有“残余心血管事件”,0,5,10,15,20,25,30,Prove IT,IDEAL,TNT,发生主要冠脉事件患者比率,标准治疗,强化治疗,26.3,22.4,13.7,12.0,10.9,8.7,LDL-C mg/dl,95,62,104,81,101,77,Cannon CP et al.N Engl J Med2004;350(15):1495-1504 LaRosa et al.N Engl J Med2005;352(14):1425-1435 Pedersen TR et al.JAMA2005;294(19):2437-2445,斑块是否逆转与LDL-C的值并无关系,患者比例,斑块逆转,LDL-C降到不同值分层后斑块体积逆转患者的比例,P=0.93,ASTERIOD 研究,Stephen D. et al. Am J Cardiol 2009;104:29-35.,LDL-C外我们忽视了什么？,sdLDL-C比LDL-C更强决定严重冠脉粥样硬化,60,70,80,90,100,110,120,130,140,中等,严重,LDL-C,10,20,30,40,50,中等,严重,sdLDL-C,40,50,60,70,80,90,100,中等,严重,大LDL-C,Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2008;15:250-260.,严重冠脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%,mg/dl,mg/dl,mg/dl, p0.0083,sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇,sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关（odd 1.002,p0.0092)，并且不依赖于LDL-C水平。,更易被氧化 体积变小，更易通过血管壁进入内皮下 ApoB 结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长,sdLDL具有更强的致动脉粥样硬化能力,Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.,部分LDL-C正常的患者小而密LDL亚组分增多,患者,LDL-C 水平正常 以小而致密的LDL为主,LDL-C 水平正常 以大而疏松的LDL为主,健康人,低,冠心病危险,高,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB,对于心血管病病人 所有他汀均显示出改变LDL亚组分的作用,Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.,对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用,Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.,0,0,5,10,15,20,25,30,28%,密度,密度,氟伐他汀（n=31）,基线,8周,氟伐他汀显著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白(sLDL),Winkleretal et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(12):5485-90,L-2, P0.001,ApoB (mg/dL),sLDL,0,5,10,15,20,25,30,ApoB (mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,8周,氟伐他汀/非诺贝特组可以 增加LDL半径，降低LDL密度,基线值,氟伐他汀/非诺贝特治疗6周,辛伐他汀/依折麦布治疗6周,K. Winkler et al. Eur J Clin Invest 2009.article in press,代谢综合症或2型糖尿病患者，辛伐他汀/依折麦布组未显示出对sd-LDL的益处,ox-LDL是泡沫细胞形成的关键因素,损伤内皮细胞,诱导单核细胞向内皮下趋化,促进内皮细胞和平滑肌细胞增生,促进血管收缩,促进血小板粘附、血栓形成, 中国动脉粥样硬化网,氟伐他汀明显降低ox-LDL,Aviram M, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:3945.,氟伐他汀 40mg/天治疗8周使LDL氧化降低37（p0.01）,*,*,氟伐他汀,2型糖尿病合并终末期肾病但血脂正常,110,100,90,80,70,60,50,0,3,6,mo,Ox-LDL (U/L),安慰剂,Ichihara A et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1513-1517.,氟伐他汀较普伐他汀更明显抑制LDL氧化,Inoue T et al. Atherosclerosis. 2002;160:369-376.,高胆固醇血症患者,氟伐他汀 (n = 20),普伐他汀 (n = 20),1.5,1.0,0.5,0,P 0.001,抗Ox-LDL (16周后/基线),HDL天然的血管“清道夫”,高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展,促进胆固醇逆转运,抗炎症,抗氧化,抗血栓形成,促进血管舒张,Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C,流行病学资料发现 血清HDL-C每增加0.4mmolL，则冠心病危险性降低2%3%,ATP III明确指出HDL应该受到关注,TNT再分析：即使LDL-C70mg/dl， HDL-C降低仍是心血管事件强的预测因子,HDL-C 值（mg/dl）,Q1 37,Q2 37- 42,Q3 42- 47,Q4 47-55,Q5 55,Bater P et al. N Engl J Med 2007;357(13):1301-1310,他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG 平均126.3mg/dl,升高HDL-C减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,Allen J Circulation.2004;110;3512-3517,167位患者入选时LDL-C均100mg/dl。应用烟酸缓释剂组12周后HDL-C从39+7mg/dl升高为47+16mg/dl，安慰剂组HDL-C无变化。较安慰剂组颈动脉内膜中层厚度进展减缓68%(P0.001),以升高HDL为靶点的治疗,胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：torcetrapib ILLUMINATE研究（2007年） 15000例冠心病患者随机接受 阿托伐他汀 阿托伐他汀torcetrapib 中期分析表明torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀单药组增加，研究提前终止。 torcetrapib组收缩压升高4.6mmHg，CRP炎症因子表达增加，这些变化可能影响了它的抗动脉粥样硬化作用。,目前常用调脂药升高HDL的能力,数据来自相应产品的说明书，不作为直接对比的证据,氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀 更明显升高HDL-C,氟伐他汀80mg(n=48),辛伐他汀20mg(n=46),氟伐他汀80mg(n=50),Bevilacqua M, et al. Adv Ther 2005; 22(6): 527-542. Bevilacqua M, et al. Current Therapeutic Research 2004; 65: 330-344,阿托伐他汀20mg(n=50),+与辛伐他汀比p0.01 与阿托伐他汀比p0.01,-4,-2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,VS.阿托伐他汀,VS.辛伐他汀,较基线变化率%,14.3,0,12,-2,+,7.0,11.3,HDL-C,Apo A-1,NS,5,-3,HDL-C,Apo A-1,氟伐他汀缓释剂 更明显升高混合型血脂异常病人的HDL,TG基线(mg/dl),N= 450 272 750 98 64 203 21 15 36,HDL-C较基线幅度(%),Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.,*P0.01, +P0.05 vs. 来适可40mg QN,+,+,*,6,7,10,7,10,8,9,12,21,0,5,10,15,20,25,所有患者,200-299,300,来适可 40mg QN,来适可 40mg BID,氟伐他汀钠缓释剂 80mg QN,平衡调脂，缺一不可,有效减少动脉粥样硬化及大血管事件,HDL,降低LDL-C 不仅仅在于降低多少，还在于如何降低,PRIME研究：同样降低LDL-C,他汀更明显减少事件。 与未治疗的高血脂组比较,他汀治疗组的全因死亡危险比为0.49(p=0.031),贝特治疗组危险比0.65(p=0.046) 与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低10年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。,Virginie Gardette et al. Am J Cardiol 2009;103:381386,联合依折麦布后更明显的降低LDL-C 但是未带来临床获益,SEAS,ENHANCE,他汀联用依折麦布后，LDL-C可以进一步降低15%左右,降脂差异,17%,主要终点,颈动脉内膜中层厚度（IMT）平均改变 无差异,61%,主动脉瓣相关疾病 或动脉粥样硬化疾病 无差异,冠心病二级预防：从“降脂治疗”到“服用他汀药物”,他汀应用可以减少心血管事件的发生： 降脂之外还有什么？,47 %,安慰剂47/247(18.9%),氟伐他汀27/250(10.9%),p=0.016,手术后天数,术后30天内心肌缺血发生率%,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,术后30天内心肌缺血发生率,52%,p=0.039,安慰剂25/247(10.1%),氟伐他汀12/250(4.8%),手术后天数,心 源 性 死 亡 和 非 致 死 性 心 梗 发 生 率 %,0,5,10,15,20,25,30,0,3,15,12,9,6,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,DECREASE III研究氟伐他汀中位术前应用37天明显改善心脏预后,他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据,他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终,同样降低LDL-C 依折麦布未能改善内皮功能,-20,-15,-10,-5,0,辛伐他汀10mg,依折麦布10mg,LDLC改变的百分率,15.6,15.4,NS,-25,LDL-C的变化,0,2,4,6,8,10,12,基线,4周,辛伐他汀,血流依赖性的舒张功能 直径变化百分率,0,2,4,6,8,10,12,基线,4周,依折麦布,5.1,10.5,P0.01,5.6,5.8,NS,血流依赖性的血管舒张功能,Landmesser U et al.Circulation.2005;111:2356,内皮损伤是关键因素,糖尿病,高血脂,高血压,吸烟,年龄,内皮功能损伤,血管收缩,单核细胞 黏附增加,炎症反应,脂质沉积,血栓形成,他汀有效改善内皮功能,Tomizawa A et al. International Journal of Cardiology Received 28 August 2008; accepted 13 December 2008,氟伐他汀较瑞舒伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势。,FMD: 超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能,氟伐他汀30mg vs. 瑞舒伐他汀5mg，治疗3个月,氟伐他汀改善内皮功能减轻冠脉痉挛,Yasue et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:17428,0,25,50,75,100,氟伐他汀治疗,非他汀治疗,冠脉痉挛发生率,100% 31/31,100% 33/33,48.4% 15/31,78.8% 26/33,基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例 6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例,P0.0001,P=0.0110,P=0.0231,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终,LDL,血管内腔,单核细胞,巨噬细胞,粘附分子 (VCAM-1, ICAM-1),炎症介质 (CRP, CD40/CD40L, TNF-, IL-1, IL-6),内膜,泡沫细胞,炎症反应贯穿始终 炎症促进斑块的形成和进展,Endothelium,LDL,Ox-LDL,CD40L=CD40 配体； TNF-=肿瘤坏死因子-alpha; IL=白介素; VCAM=血管细胞粘附分子; ICAM=细胞间粘附分子. Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-94; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-9; Libby P. Circulation. 2001;104:365-72; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-43; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-26.,炎症反应贯穿始终 炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂,激活的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞在斑块破裂部位的炎症反应 1995年PK Shah等人提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）引起斑块的破裂 此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用,NATURE动脉粥样硬化的可能干预点： 脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，干预脂质代谢和干预炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段,Nature 2008;451:904-913,氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6,DECREASE III研究,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany,氟伐他汀抑制急性炎症反应 阻止斑块的破裂,Kae Nakamura, et al. Atherosclerosis. article in press,在 Apo-E 敲除动物模型中， 氟伐他汀明显减少斑块的破裂 (24.0% VS.55.5%,P0.05),55.5(10),对照组,C:对照组，T表示血栓，箭头表示纤维帽破裂 D:氟伐他汀组，L表示管腔,55.5(10),氟伐他汀逆转斑块,P0.0001,380,390,400,410,420,430,440,450,基线,氟伐他汀 治疗12个月后,斑块中膜体积（mm3)*,* 斑块中膜体积 外弹力膜体积(EEM)管腔体积(Lumen),IVUS,EEM Area,(EEM area Lumen Area),氟伐他汀60mg/日，治疗1年,440.2,403.8,Kenya Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009;2:689 96,抑制炎症反应，改变斑块组份,Kenya Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009;2:689 96,虚拟组织学超声,hs-CRP的变化(mg/dl),纤维脂肪组织体积变化（mm3),纤维脂肪组织,纤维组织,坏死核心,钙化成份,hs-CRP较基线下降48%， 与纤维脂肪组织的变化显著相关,纤维脂肪体积:80.1mm3 32.5mm3(p0.0001),纤维脂肪体积较基线下降60%,氟伐他汀治疗前,氟伐他汀治疗后, SCIENCE VOL 311 24 MARCH 2006 CTT colabrators Lancet2005; 366: 126778 Jonathan C. Cohen et al. N Engl J Med 2006;354:1264-72.,Science 2006,LDL-C较基线下降77mg/dl,主要心血管事件风险下降40%,Lancet 2005,LDL-C较基线下降38mg/dl,主要心血管事件风险下降88%,NEJM 2006,5年,15年,Lower risk for coronary heart disease because of their lifelong reduction of plasma low-density lipoprotein.,（治疗组76,359；安慰剂71,962）,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,坚持长期治疗是他汀获益的必要条件,58项他汀临床试验荟萃分析的结果,是坚持长期治疗的基石,安全性,总体他汀是安全的 他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关,单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代