李瑞麟孕产妇合理用药.ppt

孕产妇及儿童临床用药 管理知识培训 孕产妇合理用药 合肥市第一人民医院 药学部 李瑞麟,前 言,妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药 物，已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的 是，药物能够通过胎盘，因此，妊娠期用药等于母婴同时治 疗，由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点有异于成人，如 果用药不当，对胎儿新生儿造成不良影响，包括致死、致 畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。,不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用”药物。 知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用,“恐惧”用药，必须用药治疗的疾病得不到治疗，病情恶化，殃及孕妇及胎儿 。,目前孕产妇用药存在两种不良倾向,内 容 提 要,妊娠期母体药代动力学特点,药物的吸收 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。 药物的分布 妊娠期孕妇血浆容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。,药物与蛋白结合 妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，孕妇用药效力增高。 药物的代谢 妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。 药物的排泄 妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物。,妊娠期母体药代动力学特点,药物理化性质：易穿过胎盘 分子量小（小于600-1000碳单位） 离子化程度低 胎盘结构与血流量：易穿过胎盘 胎盘面积增大（月份增加） 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10） 血流量大 母体因素： 血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降 药物结合力下降游离药物上升 易穿过胎盘 半衰期 血容量,药物在胎盘转运的影响因素,药物在胎儿体内的吸收: 胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 羊膜转运 药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。,胎儿的药代动力学特点,胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。 胎儿药物代谢 肝脏代谢 但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC） 肝外代谢 胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。（苯妥英钠）,胎儿的药代动力学特点,药物对胎儿的不良影响,致畸作用 致突变作用 致癌作用 非致畸性有害影响,？,您知道“全”或“无”的意思吗？,受精后的2周内，孕卵着床 前后，药物对胚胎的影响是“全” 或“无”的。,“全”表现为胚胎早期死亡导致流产。 “无”则为胚胎继续发育，不出现异常。,致畸高度敏感期,受精后38周（停经510周）称“致畸高度敏感期”。 神经组织于1525日 心脏于2040日 肢体于2446日 眼畸形在2439日 外生殖器在3655日 由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。,各种畸形发生时间与胎龄关系,孕妇合理用药原则,（一） 用药必须有明确的指征，避免不必要的用药，因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。 （二） 只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。 （三） 若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中，晚期在治疗。 （四） 新药、老药同样有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。,（五） 对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是受精后3周多。（妊娠5-6周） （六） 注意父体用药对其后代是否有致畸作用。 （七） 孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”, 在不影响治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。,孕妇合理用药原则,FDA：药物对胎儿的危险性等级分类表,A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。（多种维生素） B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，（青霉素类）。 C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物属于此类。 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。（卡马西平和苯妥英钠）。 X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。（维甲酸）,哺乳期合理用药原则 哺乳期妇女用药应明确指征。 哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳刚结束时，与下次哺乳相隔4 小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间，尽量避开 药物高峰期。 若哺乳期妇女必须用药，而药物对有害或不能证实是否无害时， 可暂停哺乳。,孕产妇常用药物抗生素,青霉素类: 包括苄青霉素、氨苄青霉素，异恶唑类青霉素和其他半合成的广谱青霉素。妊娠期使用对孕妇和胎儿相对安全。但较晚问世的一些制剂如：呱拉西林、美洛西林等，对胎儿安全性的研究尚不充分，应在特需情况下才考虑应用。 妊娠合并淋病、梅毒之首选药物。,孕产妇常用药物抗生素 头孢菌素类： 一般认为妊娠期使用对孕妇和胎儿均为安全。有些头孢类抗生素中含有甲基硫四唑侧链（MTT), MTT可使凝血减少，动物实验还发现MTT有睾丸毒作用，妊娠期禁用。多数头孢类抗生素少量入乳，哺乳期妇女应用本品需警惕影响胎儿肠道菌群。 红霉素类： 依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素无此现象。孕妇避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期无特殊不选用，哺乳期慎用。,孕产妇常用药物抗生素 氨基糖苷类： 引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影响听力（耳蜗）链霉素、庆大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷类药物还可引起肾毒性（近曲小管上皮受损）的大小次序为：卡那西索米星庆大、丁胺妥布链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。 四环素类： 由于四环素可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合，因此服用四环素可致牙齿黄染，牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。 氯霉素： 抑制骨髓造血机能新生儿与早产儿肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合症）。孕妇禁用，哺乳妇女禁用。,孕产妇常用药物抗生素 磺胺类： 致新生儿肝功不完善，易发黄疸和高胆红素血症。妊娠晚期不宜使用，哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。 抗结核药： 孕期结核首选乙胺丁醇。 抗真菌药： 应用咪唑类、制霉菌素，未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征(如真菌性败血症危及孕妇生命)，需衡量利弊作出决定，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率，哺乳期妇女应慎用。,孕产妇常用药物抗寄生虫和抗病毒药 抗寄生虫病药 : 对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用，有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗病毒药 拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨及替诺福韦FDA被归为B类，这些药物在动物试验中无致畸证据，但在人类尚未进行充分的评估，若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过了对母亲及胎儿的潜在风险，则可以使用这些药物进行治疗。世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。利巴韦林禁用。,孕产妇常用药物镇静催眠药 地西泮： 动物实验发现地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，对人类尚无充足证据。哺乳期妇女用药后8小时内授乳，对婴儿有镇定作用。 水合氯醛： 作用迅速、安全、有效。目前尚无致畸的报道。哺乳期妇女应用本品可继续授乳。 锂制剂： 研究表明孕3月前服用过锂制剂可导致畸形建 议：孕期锂制剂治疗应慎用，以免胎儿受损。,孕产妇常用药物镇痛药 吗啡： 能迅速通过胎盘，长期应用本品成瘾者，其新生儿出现戒断症状。妊娠晚期、分娩期使用对新生儿有强的呼吸抑制作用。 可待因： 分娩前10-21天期间连续使用，新生儿可出现戒 断症状。本品极少入乳，哺乳期妇女用本品可连续授乳。 哌替啶: 在产科临床哌替啶多用于分娩镇痛，应用不当可致新生儿呼吸抑制。一般认为，肌注哌替啶的安全时限为用药后1小时内， 用药后4小时后。如用药2-3小时内分娩者，其新生儿最易出现呼吸抑制。,孕产妇常用药物非甾体抗炎药 阿司匹林： 容易通过胎盘。妊娠晚期大剂量使用阿司匹林，药物浓度脐血母血，可发生新生儿颅内出血、动脉导管未闭。临产后应用大剂量本品，可致产力弱、产后出血。能少量入乳，哺乳期妇女应用本品可继续哺乳。 扑热息痛： 本品可通过胎盘，目前未发现有致畸影响。可用于妊娠各期。短期应用是安全的。长期大剂量应用可对胎儿产生肝毒性和肾毒性。哺乳期可少量入乳。,孕产妇常用药物药物治疗感冒药 抗病毒药 ： 有些感冒药中含有金刚烷胺。大剂量金刚烷胺对动物有胚胎毒性和致畸性。利巴韦林几乎对所有受试动物有胚胎毒性和致畸性，一般将其列为妊娠期禁用药。 回顾性研究： 有些感冒药中含有伪麻黄碱，研究表明腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。所以，血管收缩剂只缓解普通症状，并不影响病程，孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。,孕产妇常用药物心血管系统用药 肼苯哒嗪： 容易通过胎盘，无致畸作用。不影响子宫胎盘血管流量或略有改善，对胎儿是安全的。 硝普钠： 为强烈扩血管药， 对阻力和容量血管都有直接扩张作用，降低前后负荷。在产科用于妊高症危象，还可用于急性左心衰。溶液配置使用完不超过4小时，用药不宜超过72小时。容器避光。硝普钠能通过胎盘，对胎儿可导致氰化物中毒。如短期用药，剂量不过大，影响甚微。,孕产妇常用药物心血管系统用药 卡托普利： 动物实验增加胎仔死亡率，有杀胚作用。可致胎儿宫内发育迟缓，血压低，肾供血不足，肾受损，颅面畸形，肺发育不良，脑供血不足，羊水过少，出生后有神经系统症状（抽搐），少量入乳。孕妇禁用。哺乳期妇女慎用。 -肾上腺素能阻滞剂： 孕期服用，宫内发育迟缓，低体重儿发生率升高。孕妇慎用。,孕产妇常用药物止吐药 维生素B6： 曾报道25mg 3次/日 治疗早孕恶心、呕吐有效，未发现致用。 甲氧氯普胺： 常和B6合用，无发现致畸作用。 苯海拉明： 未发现致畸作用，孕妇有副作用，如乏力。 氯 丙 嗪： 不能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚 存争议。 沙利度胺： 致畸作用，禁用。,孕产妇常用药物激素类药物 雌孕激素： 1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化。孕妇服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。 雄激素： 对发育中女性胎儿雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。 降血糖药： 口服刺激胎儿胰腺过早成熟，分泌胰岛素，使胎儿血糖降低。孕妇慎用。胰岛素不通过胎盘，为孕妇首选。哺乳期妇女使用应减少其用量。,孕产妇常用药物甲状腺和抗甲状腺药 丙基硫尿嘧啶和他巴唑： 皆能通过胎盘，可引起某种程度的胎儿甲状腺肿。他巴唑被认为与新生儿头皮缺陷有关，且对孕妇副作用较多。丙基硫尿嘧啶是目前首选药。 放射性碘： 在孕12周后才能被胎儿甲状腺摄取，131I、125I对胎儿甲状腺都无明显危险。可能引起甲状腺肿，引起新生儿呼吸阻滞，必须警惕。 甲状腺素： 无致畸作用。,妊娠期免疫 常用的免疫方法： 类毒素、灭活疫苗、活疫苗和球蛋白。 对可避免的疾病在孕前进行免疫。如准备妊娠者，风疹IgG阴性，可在孕前注射风疹疫苗，注射后1个月以后可怀孕。 孕期禁用活疫苗，除非孕妇暴露于该疾病及易感的危害超过了免疫对孕妇、胎儿的危害。,乙 醇,乙 醇 乙醇： 孕妇饮酒会导致胎儿酒精综合