拟肾上腺素药2010-zhangya.ppt

1,郑州大学基础医学院药理学教研室,第十章 肾上腺素受体激动药 Adrenoceptor Agonists,内容提要,第一节 构效关系及分类 第二节 、肾上腺素受体激动药 第三节 肾上腺素受体激动药 第四节 肾上腺素受体激动药,定 义,肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists)又称拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs）。是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质(交感胺)相似的药物，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amines）。,基本化学结构: -苯乙胺,第一节 构效关系及分类,苯环上化学基团的不同 ：AD、NA、Iso和DA在苯环3、4-C上都有-OH形成儿茶酚，外周强而中枢弱，作用时间短。去掉1个-OH，外周减弱，作用时间延长; 2个-OH去掉，外周减弱中枢加强 ，如麻黄碱,碳上的-H被甲基取代，不被MAO代谢，作用时间延长，如麻黄碱、间羟胺。 氨基上的-H被不同基团取代，对、受体选择性将不相同。取代基团从甲基到叔丁基，对-R的作用逐渐减弱，-R作用却逐渐加强。 如NA氨基-H被甲基取代则为AD，可增强对1受体作用；氨基-H被异丙基取代则为Iso ，对受体作用增强而对受体作用减弱。 光学异构体： 碳被其他基团取代若形成左旋体，外周作用较强；而形成右旋体则中枢兴奋作用较强。,、受体激动药 肾上腺素，adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺，dopaine,DA 麻黄碱，ephedrine 受体激动药 去甲肾上腺素，noradrenaline,NE 间羟胺，metaraminol 去氧肾上腺素，phenylephrine 甲氧明，methoxamine 受体激动药 异丙肾上腺素，isoprenaline 多巴酚丁胺，dobutamine 沙丁胺醇，albuterol,拟肾上腺素药物分类,型肾上腺素受体（alpha receptors） 1-R 存在部位：主要存在于平滑肌(血管、虹膜、尿道等)。 引起平滑肌收缩。 受体后信号转导：1PLCIP3及DAG细胞内钙 平滑肌收缩 2-R 存在部位：主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前膜，对 NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及 中枢也有2受体存在。 受体后信号转导：2GicAMP,型肾上腺素受体（beta receptors） 1-R 存在部位：主要存在于心脏，引起兴奋性效应。 受体后信号转导：1GscAMP 2-R 存在部位：多数平滑肌(尿道、支气管、胃肠道、膀 胱)，引起平滑肌松驰。 肝细胞、胰岛细胞2受体兴奋可引起血糖， 脂质代谢、组织耗氧量等。 受体后信号转导：2GscAMP,第二节 、受体激动药,肾上腺素 adrenaline，Epinephrine,体内过程,po无效,皮下注射：吸收缓慢,im注射：吸收快,由COMT、MAO分解，代谢物VMA大部分由尿排出,药理作用 激动所有的肾上腺素受体,1、心脏：激动心脏1-R：, 心率，心肌收缩性，输出量, 传导加速,心肌能量代谢提高,扩张冠状血管(激动2-R；心脏兴奋，代谢产物增加引起),2、血管：激动血管平滑肌上的、2受体, 主要作用 于小A及毛细血管前括约肌,激动1-R：皮肤粘膜、内脏(肾、胃肠道）血管明显收缩; 对脑和肺血管作用弱,激动2-R: 骨骼肌、肝脏血管，冠脉：舒张,3、血压：与剂量密切相关 小剂量和治疗量：收缩压 （心脏1受体兴奋） 舒张压不变或，脉压差 大剂量：收缩压、舒张压 注意：高浓度时受体对肾上腺素敏感性高于受体。 在低浓度时受体对肾上腺素的敏感性高 于受体； 表现为给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微 弱的降压反应，后者作用持续时间较长（升压作用有后扩张现象）。,作用于肾小球旁器细胞的1R ，促进肾素分泌,升压作用后扩张现象,4、平滑肌：取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型 （+） 2R 松弛支气管平滑肌 ，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质，减轻支气管痉挛和渗出；（+）支气管粘膜血管1-R 血管收缩，减轻充血水肿。,（+） R 三角肌、括约肌收缩,对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关（妊娠末期可抑制子宫张力和收缩）,（+）R 膀胱逼尿肌舒张,引起排尿困难和尿潴留,5、代谢： 明显增强机体代谢，组织耗氧量 兴奋, 2-R促进肝糖原分解，抑制胰岛素分泌， 降低外周组织摄取Glucose，使肌糖原和肝糖原减 少，血糖， 血乳酸 （+）R激活甘油三酯酶脂解血中游离 脂肪酸,6、中枢系统：不易透过血脑屏障,治疗量：不明显,大剂量：兴奋,临床应用,1、心脏骤停 因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用Adr作心室内注射，具有起搏作用。,支气管哮喘：控制急性发作,3、局麻佐药及局部止血:（1:250000,一次用量不超过0.3 mg),2、过敏性疾病：,血管神经性水肿及血清病：缓解症状,过敏性休克：首选 症状：心跳无力，血压下降，呼吸困难等。 肾上腺素：强、快的心脏兴奋作用；血压上升；强大的支气管松弛作用，消除黏膜水肿及减少组胺等过敏介质释放。,不良反应及禁忌症,剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛，血压剧烈上升，有诱发脑溢血的危险性，亦能引起心律失常，甚至发展为心室纤颤。 禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、 糖尿病和甲状腺功能亢进症等。,麻黄碱 ephedrine,作用机制：直接激动、受体； 促进NA的释放发挥间接作用,与肾上腺素比较，麻黄碱具有：, 化学性质稳定，口服有效, 拟肾上腺作用弱而持久, 中枢兴奋作用较显著, 易产生快速耐药性,药理作用基本作用与Ad相似,1、心血管 兴奋心脏(1作用)，心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，抵消直接加速心率作用， 故心率变化不大 血压 ( 作用)缓慢而持久,2.支气管平滑肌: 松弛支气管平滑肌,3. 中枢神经系统: 兴奋作用明显,表现为精神兴奋,不安和失眠。,4.快速耐受性：短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快 速耐受性(脱敏)。停药可恢复。 机制：受体逐渐饱和、递质逐渐损耗,临床应用,1.防治某些低血压状态 如硬膜外麻醉和腰麻所引起低BP,2.防治支气管哮喘发作、轻症治疗,3.治疗鼻塞,4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状,多巴胺 Dopamine,药理作用 主要激动、和DA受体 D1：G蛋白耦联受体，cAMP，血管平滑肌（舒张）等,1. 心血管： 作用与浓度有关 低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的D1-R，血管扩张，血管阻力 高浓度时-R占主要优势，显著收缩血管，并激动心脏1-R，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强；心输出量增加，心率加速。,2. 肾脏： 低浓度DA可激动肾脏DA1受体,使肾血管扩张,肾血流和肾小球滤过率增加,抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿； 大剂量兴奋肾血管-R，血管收缩，肾血流量减少。,临床应用,1、各种休克: 治疗心源性、感染性、出血性休克， 特别是心收缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。 应用DA治疗休克时必须事先补足血容量。,2、急性肾功能衰竭(与利尿药合用),3、急性心功能不全: 改善血流动力学,治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。 剂量大或静滴过快可引起心律失常，肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生应及时减速减量或停药。必要时可用酚妥拉明。,不良反应,第三节 受体激动药,去甲肾上腺素 noradrenaline,NA,体内过程 常用ivgtt给药， 口服无效（po后胃粘膜血管收缩，肠内易被肠液破坏，肠粘膜和肝也代谢）； im,sc血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死 迅速被摄取和代谢，作用时间短暂,药理作用 非选择性激动1和2-R，对心脏1-R作用较弱，对2-R无作用,1、血管 激动血管1-R，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管也收缩。 冠状血管舒张 由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，而舒张血管，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。,2、心脏 较AD弱，激动心脏的1-R，使心肌收缩性 加强，HR加快，传导加速，心搏出量增加; 整体情况下，由于血压升高而反射性兴奋迷走N而减慢HR 过大剂量，心脏自动节律性增加，出现心律失常,3、血压 小剂量滴注时心脏兴奋，收缩压升高，血管收缩作用不剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大; 较大剂量时，血管强烈收缩使外周阻力增高，故收缩压升高同时舒张压也明显升高，脉压变小，组织灌流量减少。,4、其他 对机体代谢影响小，大剂量时出现血糖升高 对中枢作用较AD弱，对血管外平滑肌作用较弱,临床应用,1、休克 神经源性休克早期，用NA iv，使收缩压维持12kPa左右，保证心、 脑等重要器官血液供应。 休克关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故治疗关键应是改善微循环和补充血容量。应用NA是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现主张NA与-R阻断剂酚妥拉明合用拮抗缩血管作用，保留效应,2、上消化道出血 稀释Po，食道或胃内局部收缩粘膜血管，产生止血效果,3、药物中毒性低血压 静脉滴注使血压回升 如镇静催眠药、吩噻嗪类抗精神失常药中毒引起的低血压,【不良反应】 局部组织缺血坏死 长时间iv、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，扩张血管 急性肾功能衰退 长时间或剂量过大，可使肾血管剧烈收缩，少尿无尿和肾实质损伤，用药期间尿量至少25ml/h 【禁忌证】 高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,1. 作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。 （1）直接激动受体，对1受体作用弱； 可促使NA的释放发挥间接作用。 （2）不易被MAO破坏，故作用时间长。 2. 可作为NA的代用品 3. 主要用于：休克早期，术后或脊椎麻醉后的休克,1. 作用与NA相似，但较弱，维持时间长。 2. 应用 （1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。 （2）防止麻醉时的低血压。 （3）阵发性室上性心动过速。 原因：通过血压升高,反射性兴奋迷走神经,使心率减慢。 （4）扩瞳(去氧肾上腺素) 原因：激动瞳孔扩大肌上受体。 特点：(作用比阿托品弱而短暂,且不引起眼压升高和调节麻痹。) 作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。,去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine） 甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）,羟甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉） 阿可乐定（apraclonidine） 是外周突触后膜2受体激动药。 羟甲唑啉收缩血管，滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎。 阿可乐定利用其降眼压作用，主要用于青光眼的短期 辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回升。,第四节 受体激动药,异丙肾上腺素 Isoprenaline,体内过程 口服无效,气雾吸入或舌下给药均能迅速吸收 Po在肠粘膜与硫酸基结合失效 气雾剂吸入给药，吸收较快 舌下含药舒张局部血管，吸收迅速 在肝及其它组织中被COMT代谢，少被MAO代谢，较少被NA能神经所摄取，故作用较AD长,药理作用 对-R有强大的激动作用，对1和2-R选择性低，对-R几乎无作用,1、对心脏的作用 典型1-R激动作用，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期 与AD比较，加快HR、加速传导作用较强，显著兴奋窦房结，能引起心律失常，较少产生心室颤动,2、对血管和血压的影响 舒张血管，激动2-R使骨骼肌血管舒张，肾和肠系膜血管舒张较弱，冠状血管也舒张 ivgtt 小量（2-10g/min）,由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降，冠脉流量增加 剂量过大（iv）则可引起舒张压明显下降，降低冠状血管的灌注压，冠脉有效血流量不增加,异丙肾上腺素 Isoprenaline,上:收缩压 中:平均动脉压 下:舒张压,3、支气管平滑肌 激动2-R，缓解支气管平滑肌痉挛 ，舒张支气管平滑肌比AD略强，也能抑制组胺等过敏物质释放。但对支气管粘膜血管无收缩作用，故消除粘膜水肿不如AD 4、其他 增加组织耗氧量。与AD比较,升高血中游离脂肪酸作用相似,而升高血糖作用较弱,1、支气管哮喘 用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或喷雾给药，快而强 2、房室传导阻滞 治疗、度房室传导阻滞(舌下含药，iv) 3、心脏骤停 适用于心室自身节律缓慢、高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，常与NA或间羟胺合用作室内注射 4、感染性休克 用于血容量已补足而心输出量较低、外周阻力高的休克病人,【临床应用】,不良反应 心悸、头晕、皮肤潮红等常见，严重不良 反应仍是对心脏的兴奋作用，增加心肌耗氧， 诱发心律失常、心肌梗死等，特别是支气管哮 喘患者。 禁用于：冠心病、心肌炎和甲亢等,2 受体激动药 沙丁胺醇Salbutamol 主要激动2受体，舒张支气管，选择性高，心脏毒性低，但量大亦可引起心律失常。主要作为治疗支气管哮喘的药物。,1受体激动药 多巴酚丁胺 dobutamine 1.主要激动1受体,与ISo比正性肌力作用较正性频率作用显 著，较少增加心肌耗氧量，较少