络病理论指导呼吸道传染病防治研究.ppt

络病理论指导病毒类 呼吸道疾病防治研究,感冒概述与流行病学 感冒的诊断与鉴别诊断 国内外感冒指南解读 中医对感冒的认识 络病理论指导病毒类呼吸道疾病研究,主要内容,普通感冒：真的很“普通”吗？,感冒,打喷嚏,鼻塞,流涕,头痛、周身酸痛,发热,普通感冒：后果并不“普通”,感冒导致每年： 超过两千五百万次门诊访问 十亿美元的医疗费用 治疗上呼吸道感染的抗生素花费22.7亿，OTC药物20亿美元 两千万次职工缺勤以及两千两百万次的学校缺课,病毒复制,上呼吸道,下呼吸道,并发症,鼻窦炎 中耳炎,气管-支气管炎、 肺炎 哮喘 /COPD的恶化,和,全身性并发症 肌炎,心肌炎、脑炎,病毒复制的部位和感染后并发症,经 济,社会交往,个 人,医疗保健系统,感冒,感冒的危害,通常在秋季发生率开始升高，冬季达到高峰 据统计，成年人每年患感冒2-3次，儿童则为5-7次,感冒-最常见的呼吸系统疾病,感冒的发病率,儿童 0-15 岁,老年人 + 其他危险人群,平均年发病率 为18% ( 范围 6%-30% ),成年人 16-64 岁,100 %,50 %,0 %,30 %,13 %,13 %,不同季节感冒的发病率,0,10,20,30,40,33.19%,15.81%,17.63%,20.38%,第一季度,第二季度,第三季度,第四季度,郭汝宁, 等.华南预防医学. 2008; 34(4): 46-48, 52.,感冒罹患率(%),冬、春季是感冒的好发季节,不同年龄感冒季节发病率,郭汝宁, 等.华南预防医学. 2008; 34(4): 46-48, 52.,感冒最常见的症状,普通感冒最常见的症状是鼻塞、流鼻涕、打喷嚏和流眼泪,临床诊断,主要依据诱发因素、急性起病和临床表现进行诊断： 鼻塞、流涕、喷嚏 咽痛、咽部充血、水肿 干咳 发热 肌痛 结合周围血象和胸部X线检查 完整的病史能够区分症状，促进准确诊断,王曾礼等. 呼吸疾病诊疗手册. 人民卫生出版社. 2000年10月第一版.202-203,鉴别诊断,Treating the Common Cold. An Expert Panel Consensus Recommendation for Primary Care Clinicians. Jointly sponsored by the Illinois Academy of Family Physicians/Family Practice Education Network (IAFP/FPEN) and FnP Associates. Vol 5(4): October 2004.,感冒与ABRS、过敏性鼻炎以及链球菌性咽炎的鉴别,感冒与ABRS、过敏性鼻炎以及链球菌性咽炎的鉴别,流感与普通感冒的鉴别,流感：突然暴发，迅速扩散，造成不同程度的流行，具有季节性，发病率高但病死率低（除人感染高致病性禽流感） 季节性流感一般可引起伴有发热的急性呼吸系统疾病，起病急剧，虽然大多为自限性，但是在重症感染或引起并发症时则需要住院治疗 重症病例的高危人群主要为老年人、年幼儿童、孕产妇或有慢性基础疾病者；少数重症病例可因呼吸或多脏器衰竭而死亡,感冒、季节性流感与H1N1流感的鉴别,近年国内外颁布与感冒相关指南或共识,2005年中国咳嗽诊治指南 (中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.2009修订.）,2006年美国ACCP咳嗽诊治指南 (Chest 2006;129;72-74),2004年发表了美国IAFP/FPEN和FNP协会感冒共识,2007年美国家庭医师学会普通感冒治疗指南,流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）卫生部,感冒的治疗,对因治疗 对症治疗 提高免疫力,普通感冒症状及其出现频率,鼻部症状,呼吸道症状,全身症状,Bennett Lorber, The common cold. JGIM. 1996, 229-236,鼻部症状处理流程,URIG guideline,鼻塞、流鼻涕,对症治疗： 鼻部盐水清洗 减充血剂 抗组胺药(第一代) NSAID和对乙酰氨基酚 愈创甘油醚,不缓解或恶化的鼻-鼻窦炎,7-10天,无并发症的上呼吸道感染相关的鼻-鼻窦炎,7-10天无改善 或明显两阶段,选择抗生素治疗 对症治疗： 鼻部盐水清洗 减充血剂 抗组胺药(第一代) NSAID和对乙酰氨基酚 愈创甘油醚,急性局灶性鼻窦炎,任何持续时间 不常见,咳嗽处理流程,健康成人急性咳嗽(3周，有或无痰),体征异常(HR100， RR24，T38),检查异常(提示实变 或胸腔积液),对症治疗 咳痰： 增加液体摄入 湿化空气 缓解咳嗽： 右美沙芬或可待因 必要时加用支气管扩张剂 缓解疼痛： NSAID或对乙酰氨基酚,URIG guideline,无,进行胸部 X线检查,有,无,阴性结果,治疗肺炎,阳性结果,咽痛处理流程,URIG guideline,急性咽痛(10天),病史和检查 发热(T38.5)或淋巴结肿大或渗出物或已知链球菌暴露,抗菌药物治疗 以及对症治疗,对症治疗 盐水含漱 对乙酰氨基酚 NSAID或(成人可用阿司匹林),无,有任何一种,阴性结果,快速链球菌检测,阳性结果,Meta分析显示：抗菌药物治疗不能缩短病程,Gadomski AM, et al. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 115-20.,0,20,100,40,80,60,46%,47%,62%,58%,病程,14天,5-7天,对照组,抗生素组,患者比例(%),一项Meta分析回顾了5项关于抗菌药物治疗上呼吸道感染的随机对照临床试验结果,普通感冒应用抗菌药物的评价,普通感冒应用抗菌药物治疗与安慰剂比较，并未显示出优势,抗生素治疗组更好,对照组更好,对照组,相对危险度,权重,相对危险度,研究,抗菌药物,Arroll B, Kenealy T. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD000247,感冒治疗应注意避免滥用抗菌药物,感冒主要由病毒感染引起，不应常规使用抗菌药物 2009年最新中国咳嗽诊治指南强调：普通感冒治疗不必使用抗菌药物 2011年流感诊治指南强调：避免盲目或不恰当使用抗菌药物。仅在流感继发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等时才有使用抗菌药的指征 感冒患者如有持续高热或其他特殊情况，为预防继发细菌感染，必需在医生的指导下， 在血常规检验的基础上给予正规的抗菌治疗,李辉. 中国民族民间医药,2009: 72,128. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6):407-413.,流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）要点解读,增加中医药防治内容 避免盲目或不恰当使用抗菌药物。仅在流感继发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等时才有使用抗菌药的指征 抗病毒药物 流感病毒很容易产生耐药毒株 几乎100%的季节性甲型流感病毒（H1N1、H3N2）和2009年甲型H1N1流感病毒对烷胺类药物耐药 超过80的季节性甲型流感病毒（H1N1）对奥司他韦耐药 季节性甲型流感病毒（H3N2）、2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦仍然敏感 季节性甲型流感病毒（H1N1）对奥司他韦和金刚烷胺双重耐药的比例在近几年有所上升，耐药株可经人与人之间传播,流行性感冒诊断与治疗指南2011版,特殊人群用药注意事项,于艳萍. 中国疗养医学, 2009, 18(4): 375.,Attention！,中药治疗感冒具有独特优势,综上所述 目前感冒治疗以对症为主，尚无有效的抗病毒药物治疗 感冒治疗存在重复用药和滥用抗菌药物 特殊人群用西药存在局限性 中医中药治疗感冒可解决以上问题,爆发于西班牙流感H1N1，导致全世界约1/3人口(约5亿人)感染，估计死亡人数5000万-1亿，高于历年来命丧艾滋病的人数总和。,流行性感冒对人类健康的重大威胁,中医药对中华民族繁衍昌盛控制疫情大规模爆发起到关键作用 中医药具有广谱抗病源改善全身症状控制疫情价格低廉优势,伤寒杂病论,自序,余宗族素多，向余二百，建安纪年以来犹未十稔，其死亡者，三分有二，伤寒十居其七。,抗流感疫苗在出现新的抗原漂移后易造成流感爆发流行，抗病毒药易快速产生耐药性或有副作用 SARS、H1N1等新型病毒爆发流行成为严重危害人类生命的重大公共卫生事件,病毒类呼吸道病成为频发公共卫生事件,流感是对人类构成重大威胁的呼吸道传染病之一 全世界每年约有1000万人发病，50万人死亡,有报道H1N1和禽流感病毒混合变异将爆发流行又危害巨大,流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,连花清瘟胶囊为指南推荐用药,中医治疗热毒袭肺 （1）主症：高热、咳嗽、痰粘咯痰不爽、口渴喜饮、咽痛、目赤。 （2）舌脉：舌质红苔黄或腻，脉滑数。 （3）治法：清肺解毒。 基本方药：炙麻黄、杏仁、生石膏（先煎）、知母、芦根、牛蒡子、浙贝母、金银花、青蒿、薄荷、瓜蒌、生甘草。 煎服法：水煎服，每剂水煎400ml，每次口服200ml，1日2次，必要时可日服2剂，200ml，6小时1次口服。 加减：便秘加生大黄。 常用中成药：连花清瘟胶囊,流行性感冒诊断与治疗指南2011版,连花清瘟胶囊/颗粒国家应对 病毒传染性公共卫生事件的代表中成药,卫生部流行性感冒诊断与治疗指南（2011版） 推荐用药 卫生部人感染甲型H1N1流感诊疗方案（2009版） 治疗甲型H1N1流感推荐用药 卫生部人禽流感诊疗方案（2008版修订版） 治疗人禽流感推荐用药 国家中医药管理局地震灾后常见病多发病中医药治疗 手册治疗“病毒性感冒”推荐用药,传统中医学对疫病防治的不懈研究,公元196204年：东汉张仲景伤寒杂病论,伤寒六经辨证,公元15821652年：明代吴又可温疫论,提出九传辨证,“夫瘟疫之为病，非风，非寒，非暑，非湿，乃天地间别有一种异气所感。”,公元1667-1746年：清代叶天士 温热论,卫气营血辨证,公元17581836年：清代吴鞠通温病条辨,提出三焦辨证,公元前400-300年:黄帝内经,首次记载伤寒疫病及其治则,“今夫热病者，皆伤寒之类也”,“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似” “治热以寒”,东汉张仲景 伤寒杂病论创立外感伤寒六经辨证,早期太阳病（发热恶寒身痛）,中期阳明病（高热）,晚期三阴病,发热、汗出、恶风 麻黄汤,中风,伤寒,恶寒、发热、身痛 桂枝汤,温病,发热、口渴、咳喘 麻杏石甘汤,阳明经证,高热，汗出，口渴 白虎汤,阳明腑证,腹满便秘 承气汤,少阴,太阴,厥阴,手足逆冷、脉微欲绝 四逆汤、四逆加人参汤,腹满，泻利 理中汤,心中疼热，饥而不食 乌梅丸,1954年河北省石家庄爆发乙脑应用白虎汤有效控制疫情,上呼吸道感染、肺炎,清代叶天士创建卫气营血辨证,早期卫分证,中期气分证,中后期营分证,后期血分证,但发热，不恶寒，口渴，苔黄 白虎汤、黄连解毒汤,发热、微恶风寒、口微渴、舌红、脉浮数 银翘散、桑菊饮、辛凉清润的桑杏汤,高热不退，心烦神昏，舌红绛，脉细数 清营汤,神昏谵语，斑疹出血、舌深绛无苔 犀角地黄汤,流行性出血热 脑膜炎,病毒性呼吸道传染病属于中医络病范畴,络病：广泛存在于多种慢性疾病和外感温热病中的病理状态。,新病入络外感温热病： 传染性及感染性疾病脏器阴络损伤功能衰竭。 久病入络内伤疑难杂病： 将病程较长、疼痛反复发作、迁延难愈的一类疾病归为络病，包括胸痹、中风、癥积、消渴等，涵盖心脑血管、肿瘤、糖尿病及其并发症等。,39,“十二经脉，前贤论之详矣，而络脉则未之及，亦缺典也。” 清喻嘉言医门法律络脉论 “遍阅医药，未尝说及络病。” “医不知络脉治法，所谓愈究愈穷矣。” 清叶天士临证指南医案,40,开展难治性疾病中医病机、干预策略、有效组方的系统研究,心脑血管 通心络,心律失常 参松养心,慢性心衰 芪苈强心,经（气）络,（血）脉络,络病学学科分支研究方向,“络病理论及其应用研究”获2006年国家科技进步二等奖,糖尿病 津力达,肿瘤 养正消积,感冒、流感 连花清瘟,系统建立“络病证治”体系,阳络 经脉 阴络,温邪,卫气同治 表里双解,先证用药 截断病势,络病理论指导呼吸道传染病治疗 提出“积极干预”策略,外早期,中中期,内晚期,气,卫,营血 （出血、昏迷）,太阳,阳明,三阴 （虚寒证）,少阳,（肺络）,驱除病原,缓解症状,调节免疫,六经辨证,卫气营血,络病证治,发热恶寒 咳嗽鼻塞 周身疼痛,发热 口渴 咽痛,卫气同治 表里双解,辛凉解表,红景天,大黄,扶正祛邪,清肺化瘀 调节免疫,肺与大肠相表里,宣肺泄热,（清代温病条辨） 银翘散麻杏石甘汤 （汉代伤寒论）,明瘟疫论 “逐邪为第一要义” ，“下不厌早、下不厌频、祛邪务尽”。,通腑泄肺 先证用药 截断病势,连花清瘟胶囊组方特色 汇聚三朝古方 化裁创制新方,“清瘟解毒，宣肺泄热”,连花清瘟胶囊组方药物现代研究,银翘散,麻杏石甘汤,红景天,大黄,调节体液、细胞免疫功能 增加NK细胞活性 抑制肺纤维化 提高耐缺氧,大黄蒽醌类化合物有效抑制流感、副流感病毒，抗呼吸道合胞、柯萨奇病毒 有效抑制金黄色葡萄球菌,肺炎双球菌、伤寒沙门菌 有效治疗肺炎、呼吸窘迫综合征,梁荣感,等.华夏医学.2006,19(3) 李国旺,等.光谱实验室.2011，28（1） 周心涛，等.临床内科杂志.,2008,25(2),谭枫,等.中国公共卫生.2004,20(6) 胡晓波,等.时珍国医国药.2007,18(11),抑制流感病毒诱导肺组织细胞凋亡 调节流感病毒感染小鼠免疫功能,吴振起.辽宁中医药大学博士论文.2008 孙丽平.辽宁中医药大学博士论文.2007,抗流感、副流感病毒，解热止咳 抑制肺炎双球菌、金葡球菌、肺部炎症 提高流感感染小鼠免疫功能,马以泉,等.中国药业.2005,14(4) 李玲.湖南中医药大学硕士论文.2010,抗病毒、抑菌、抗炎、调节免疫、提高耐缺氧、抑制肺纤维化,广谱抗病毒,抗甲型流感病毒H1N1、H3N2病毒 抗流感、副流感、胞疹病毒等 体外有效抑制SARS病毒 有效杀灭禽流感病毒 体外有效抑制EV71病毒,降低三联菌苗致家兔所致发热家兔体温,有效抑制细菌感染，改善肺部炎症 抑制二甲苯致小鼠耳肿胀,增强免疫功能 提高抗病康复能力,提高T淋巴细胞亚群CD4+和CD4+/CD8+水平 提高免疫功能低下小鼠血清溶血素抗体水平,药效学研究显示连花清瘟胶囊 对病毒性呼吸系统传染病具有“积极干预”作用,有效退热,抑菌抗炎,止咳化痰,促进气管酚红排泌 延长氨水、枸橼酸钠致咳潜伏期,广州呼吸疾病国家重点实验室莫红缨等.中药新药与临床药理，2007，18（1）：5-9.,连花清瘟体外实验不同给药方式 明显抑制甲型流感病毒H3N2,治疗给药：不同浓度连花清瘟具有与利巴韦林相似的抗病毒作用,治疗给药：连花清瘟、利巴韦林均随浓度降低抗病毒作用逐渐减弱,抑制率,显示连花清瘟对H3N2病毒具有综合抑制作用、抑制病毒吸附后的复制增殖作用,抑制率,预防给药：连花清瘟随浓度降低抗病毒作用逐渐减弱，利巴韦林不同浓度抗病毒活性不高,显示连花清瘟具有对病毒吸附预防作用及直接杀灭病毒作用,预防给药：不同浓度连花清瘟有效，利巴韦林抗病毒活性不高,不同给药方式体外抗甲型H1N1流感病毒作用,体外实验：连花清瘟预处理、共处理、后处理三种不同给药 方式，治疗指数均明显高于达菲，P 0.01,军事医学科学院微生物流行病研究所,连花清瘟明显抑制甲型H1N1流感病毒,治疗指数,预处理：药物预处理MDCK细胞24小时，病毒感染1小时 共处理：药物与病毒液共孵育细胞1小时 后处理：病毒液孵育细胞1小时，再后药物孵育,治疗指数TD50(半数中毒浓度)/IC50（半数有效浓度） Reed-Muench法计算TD50、IC50 病毒对照孔细胞病变达4终止实验,中国疾病预防控制中心,连花清瘟0.023-0.72mg/ml浓度具有明显抗EV71病毒作用,体外有效抑制手足口病EV71病毒,Reed-Muench法测得连花清瘟半数有效浓度为0.0786mg/ml，治疗指数为36.51；阳性药利巴韦林半数有效浓度为0.0625mg/ml,0.10.25g/ml浓度杀灭率99.9，具有显著杀病毒作用 0.51g /ml 浓度杀灭率 100，具有完全杀病毒作用,农业部动物流感重点开放实验室,不同浓度连花清瘟接种鸡胚后不引起鸡胚死亡，表明连花清瘟胶囊对鸡胚无明显毒害作用。,鸡胚实验有效杀灭禽流感病毒,连花清瘟对禽流感H5N1、H9N2 病毒杀灭率：,不同浓度连花清瘟,杀灭率,结果：连花清瘟抑制病毒的半数有效浓度（IC50）为0.09mg/ml，对SARS病毒的治疗指数（TI）为40.33,军事医学科学院微生物流行病研究所朱舜亚等。生物技术通讯，2003，14(5):390-392,体外有效抑制SARS病毒,连花清瘟胶囊药物浓度大于0.09mg/ml可明显抑制SARS病毒,体外明显抑制金黄色葡萄球菌、甲、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌。,河北医科大学,减少金黄色葡萄球菌所致小鼠死亡数,连花清瘟降低48h死亡动物数，,连花清瘟有效抑制多种细菌,*P0.05, *P0.01,结果：连花清瘟胶囊在给药后0.5h、1h、2h、3h、4h均较模型组家兔体温降低（P0.05或0.01,*P0.05，*P0.01,抑制0.6%醋酸致大鼠腹腔毛细血管通透性,明显抑制伤寒-副伤寒甲-副伤寒乙三联菌苗致家兔发热,显著退热、抗炎作用,河北医科大学,正常组,模型组,利巴韦林组,连花清瘟低剂组,连花清瘟高剂组,正常组：无炎性细胞，肺泡壁菲薄属正常； 模型组：大量单个核细胞浸润，肺泡间质水肿增厚； 连花清瘟及利巴韦林组：均肺泡壁增厚不明显，炎性反应减轻,明显改善病毒感染5d后肺组织病理变化,广州呼吸疾病国家重点实验室莫红缨等.中药材，2008，31（8）：12301233.,光镜HE染色（400）,明显减轻流感病毒FM1感染小鼠肺组织炎症,广州呼吸疾病国家重点实验室莫红缨等.中药材，2008，31（8）：12301233.,*,*,连花清瘟均显著降低感染FM1病毒后引起的肺指数增高，小鼠平均存活时间延长至12.6d和12.93d，与模型组比较,均有显著性差异(*P0.05) 。,明显降低病毒FM1感染后小鼠肺指数, 延长平均存活时间,连花清瘟胶囊气管酚红排泌量显著高于空白对照组 (*P0.05或*P0.01。,明显化痰止咳作用,促进气管酚红排泌,河北医科大学,降低氨水致小鼠咳嗽次数,与模型组比较，连花清瘟胶囊显著延长氨水致小鼠咳嗽潜伏期，显著降低3分钟内咳嗽次数，P均*0.05或*P0.01。,降低枸橼酸致豚鼠咳嗽次数,与模型组比较，连花清瘟大、中、小剂量组均显著降低枸橼酸致豚鼠咳嗽次数，*P0.01，中剂组可显著延长豚鼠咳嗽潜伏期，*P0.01。,南京中医药大学,河北医科大学,提高流感病毒FM1感染小鼠T淋巴细胞亚群CD4+和CD4+/CD8+水平,增强流感病毒FM1感染小鼠的细胞免疫功能，P0.05。,增强环磷酰胺致免疫功能低下小鼠体液免疫功能，P0.01。,南京中医药大学杨进等.辽宁中医药大学学报，2007，9（2）：141. 南京中医药大学学报，2007，23（2）：106108.,提高环磷酰胺致免疫功能低下小鼠 血清溶血素抗体水平（HC50）,调节免疫功能，提高抗病康复能力,连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流行性感冒 临床循证医学研究,随机、双盲、多中心 第三方设盲与数据处理，保证结果客观、公正、可重复性,设盲与数据处理：上海中医药大学药物临床研究中心,疗效指标：流感全部症状缓解时间、病毒核酸转阴时间、 体温降低时间、流感单项症状缓解时间,组长单位：首都医科大学附属北京佑安医院 研究单位：湖南省疾病预防控制中心、河南省传染病医院等9家三甲医院,随机分组：治疗组（128例）：连花清瘟胶囊+达菲模拟剂 对照组（128例）：达菲+连花清瘟胶囊模拟剂 疗程5天,病例入选：经病毒学检测确诊甲型H1N1流感患者256例,研究方案注册：WHO国际临床试验注册平台（ChiCTR-TRC-00000589）,DUAN Zhong ping ,JIA Zhen-hua ,et al.Chinese Medicine Journal, 2011.124（18）：2925-2933,连花清瘟全部流感症状缓解时间及 H1N1病毒核酸转阴时间与达菲相当,全部流感样症状缓解时间 （中位数检验）,病毒核酸转阴时间,P0.05,（h）,P0.05,（h）,连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流行性感冒 临床循证医学研究结果,DUAN Zhong ping ,JIA Zhen-hua ,et al.Chinese Medicine Journal, 2011.124（18）：2925-2933,退热及改善疾病严重程度作用优于达菲,体温缓解时间,P0.05,（h）,P0.05,疾病严重程度,症状总积分曲线下面积,连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流行性感冒 临床循证医学研究结果,DUAN Zhong ping ,JIA Zhen-hua ,et al.Chinese Medicine Journal, 2011.124（1