中枢神经系统药理.ppt

第三篇 中枢神经系统药理,概述 中枢神经系统在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。,中枢神经系统的主要递质 乙酰胆碱 与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。 去甲肾上腺素 增强传入兴奋的程度。 多巴胺 与锥体外系功能、情绪情感、精神理智及内 分泌调节有关。 5-羟色胺 与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有关。 5. -氨基丁酸 中枢抑制性递质，多种药物可直接或间 接影响-氨基丁酸 功能而发挥作用。 谷氨酸 中枢兴奋性递质 内阿片肽 与疼痛刺激传入、痛觉的整合、情绪及精 神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。,Sedative-hypnotic drugs,Benzodiazepines,Barbiturates,Others,Short action,Intermediate action,Long action,Ultra-short action,Short action,Long action,第12章 镇静催眠和抗焦虑药 Sedatives-hypnotics-anxiolytics,1 Introduction,Sedative and anxiolytics : Reduction of anxiety,Hypnotic: Induction of sleep,Anesthesia: Loss of consciousness associated with absence of response to pain,Coma: Extremely deep anesthesia or depression of brain activity,Sedatives-hypnotics- anxiolytics ？,Coma,Anesthesia,Hypnosis,Sedation,CNS effects,Drug A,Drug B,Increasing sedative-hypnotic dose,睡眠的生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。,快动眼时相 (rapid eye movement sleep, REM),特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。,Physiological sleep & pharmacological sleep,特点：由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠），大脑皮层高度抑制。,非快动眼时相 (non rapid eye movement sleep, NREM),Physiological sleep：,NREM约80-120分，REM 20-30分，相互交替，一昼夜发生4-5次，越往后REM越长。NREM和REM代表脑的不同功能状态，都是生理所需要的，尤以REM相对稳定很重要。,Pharmacological sleep：,有以下特点： REM缩短 * NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长,* 长期用药一旦停药易出现“反跳”现象，REM出现频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦增加，病人不愿停药，出现滥用(abuse)现象，产生依赖和成瘾。,Classification of drugs,I 苯二氮卓类（benzodiazapines，BDZs）：,地西泮（安定）、氯氮卓（利眠宁）、硝西泮（硝基安定）、艾司唑仑（舒乐安定）等。,II 巴比妥类（barbiturates）：,苯巴比妥（鲁米那）、异戊巴比妥（阿米妥）、司可巴比妥（速可眠）、硫喷妥,III 其它类,水合氯醛、甲丙氨酯（眠而通） 、丁螺环酮等。,镇静催眠药物临床应用概况,苯二氮卓类为镇静催眠的主要药物，也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。较安全。 巴比妥类现主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。其中枢抑制作用有明显量效关系。 其它类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。,pharmacokinetics,Absorption 口服迅速吸收，t1/2 44小时,2 苯二氮卓类（benzodiazapines，BDZs）,地西泮(Diazepam)又名：安定（valium),Distribution 容易通过血脑屏障和胎盘屏障，血浆蛋白结合率99%,Metabolisms 肝脏氧化，活性代谢物肝肠循环；主要经肾排泄,Pharmacological effects & clinical uses,1.reducing anxiety抗焦虑作用：,用于以焦虑为主的神经官能症，可使焦虑、紧张、恐惧等症状消除，疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱得到改善,2.sedation and hypnosis镇静催眠作用：,缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREM与REM交替次数增多，对REM缩短不明显,长效催眠；iv 可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）,主要优点：,A 治疗指数高，大量亦不麻醉和中枢麻痹；,B 无肝药酶诱导作用；,C 副作用小；,D 耐受性、依赖性和成瘾性轻,作用部位 可能为大脑边缘系，抑制边缘系统反复激活网状结构，而对网状结构上行激活系统影响小，故而对由于焦虑引起的失眠效好。,抗惊厥作用强，可抗戊四唑，汉防己毒素诱发的惊厥。临床用于破伤风、子痫、药物中毒引起的惊厥和小儿高热惊厥,3. anticonvulsant effects抗惊厥作用,Pharmacological effects & clinical uses,4. antiepileptic effects抗癫痫,iv治疗癫痫持续状态，首选！ 因为有再分布，维持 时间短（30-40分钟），提倡iv后立即口服。,硝西泮和氯硝西泮为常用的抗癫痫药,6.other effects 1）与其他中枢抑制药有协同作用，有麻醉增强作用，用于麻醉前给药。 2）抑制夜间胃酸分泌（可降低50%），适于胃炎和胃溃疡病人。,Pharmacological effects & clinical uses,5.muscle relaxation肌松作用有较强的肌松作用，使肌张力下降 用于：脑血管意外，脊髓损伤等中枢性肌强直以及由腰肌劳损所致肌肉痉挛；用于小手术及胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松,Mechanisms of effects,BDZ与BDZ-R结合后， BDZ易化了GABA与GABAA-R的结合，Cl-通道开放， Cl- 内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。 现认为， BDZ 可使Cl-通道开放频度增加。,已知：BDZ-R，GABAA-R和Cl-通道相结合，在神经细胞膜上形成GABAAR-Cl-通道复合物（ GABAAreceptor - Cl- -channel complex, 又称超分子Supermolecular功能单位），BDZ的作用是通过超分子功能单位发出的。,一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡,2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）。,1. 中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关,Untoward effects,中效硝西泮（nitrazepam）： 特点：口服吸收好，作用较持久（维持睡眠6-8h)；醒后无明显后遗效应。（兼抗癫痫作用）,短效艾司唑仑（estazolam），又名：舒乐安定。 特点：吸收快，T 1/2短；作用强，副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用。,长效氟西泮（flurazepam） 特点： 原形药起效快（达峰时1h），代谢物(去烷基氟西泮）有活性，使作用持久（ T 1/2 40-100h）。,同类药物,2. 侧链取代基种类短链：如苯环，起效慢， 时间长。长链，有分支或双键：效强、快、短,构效关系,1. C5上两个氢原子被取代方有作用：烃、烯、芳 香基。,3. C5上其一为苯环所取代，具有抗癫痫作用。,4. C2上的O为S所取代，脂溶性，效更强、快、 短，可静注。,3 巴比妥类Barbiturates,巴比妥酸,苯巴比妥,分类 药物 起效/分 维持/小时 临床应用 长效 苯巴比妥 （phenobarbital） 60 68 镇静、抗惊厥、抗癫痫 中效 异戊巴比妥 （amobarbital） 45 36 镇静催眠、术前给药、 抗惊厥 短效 司可巴比妥 （secobarbital） 10 23 镇静催眠、术前给药、抗惊厥 超短效 硫喷妥 （thiopental） 1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥,常用制剂及临床应用,1.镇静作用：,选作用缓和、持续时间长的苯巴比妥（1/4-1/3催眠量） 用于甲亢、高血压、高热病人，可平息烦躁、焦虑和 不安情绪,在较小剂量可引起镇静作用,Pharmacological effects & clinical uses,2.催眠作用：选中、短效的药物，因起效快，第二天后遗作用轻,催眠特点：缩短REM，停药反跳，多梦，恶梦。不宜长期用。与其他药物交替用。,(1)与GABAA受体和Cl-通道复合物上的某些结合位 点结合，延长Cl-通道开放时间,Mechanisms of action,(2)抑制谷氨酸受体,(3)抑制电位依赖性Ca2通道,(4)大剂量抑制电压依赖性Na通道,(5)催眠剂量下主要抑制脑干网状结构上行激活系统,脑干网状结构接收感觉N上行传导束的侧枝传导冲动，经上行激活系统弥散投射于大脑皮层，使处兴奋状态。,3.抗惊厥和抗癫痫,抗惊：苯巴比妥肌注用于小儿高热、子痫、破伤风、脑膜炎、脑溢血引起的惊厥；对由中枢兴奋药引起的惊厥，选用短或超短效巴比妥药静注。,4.麻醉及麻醉前给药：硫喷妥iv，起麻醉或诱导麻醉作 用; 长、中效药于手术前夜给予，消除紧张情绪,5.肝药酶诱导作用：加速自身代谢，加速其它药物代谢,Pharmacological effects & clinical uses（continue),Untoward effects,1.后遗效应：次日CNS（中枢神经系统） 抑制症状，精确思维、判断和精细操作 障碍。,2.过敏反应：有I型变态反应者，易出现眼 睑、面颊、唇部红斑性皮炎。,3.依赖性：成瘾停药戒断焦虑、失眠、 震颤、惊厥。,4. 耐受性：与诱导肝药酶有关。,BDZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较,BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性GABA）。 BDZ类无肝