抗精神病药物的安全性.ppt

抗精神病药物的安全性,谭立文 博士 2003-11-28,精神病前期 精神病期 恢复期/残留期,前驱症状 急性精神病 残留症状,P. Mogary. 1997,全病程的概念,理想的抗精神病药物,无副作用,一种剂量,防止复发,迅速而全面的 改善精神症状,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奥氮平,+,+,低,0 ,思瑞康,低,+,0,0 = 缺乏; =最小; + =轻度; + =中度; + =重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+,+ +,+,+ +,+ +,+,典型与非典型抗精神病药 不良反应的比较,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞2,体重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物 的副作用,药物不良反应的类型(1),不良反应的发生是药物药理作用的延伸； 与剂量正相关； 可预测； 可预防； 发生率高，死亡率低,不良反应的发生与药物药理作用无明显关系； 与剂量大小无关； 难预测； 难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）； 发生率低，死亡率高。,药物不良反应的类型(2),不良反应严重程度分类,可危及生命的不良反应 粒缺 猝死 心血管不良反应 糖尿病酮症酸中毒 可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应 TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者 糖尿病,不良反应严重程度分类,一般不良反应：影响生活质量及依从性 镇静作用 抗胆碱能不良反应 EPS 催乳素相关不良反应：其他患者,粒缺 猝死 心血管不良反应,可危及生命的不良反应,粒缺,、氯氮平 粒细胞缺乏发生率：12% 前个月危险性最大 与氯氮平的剂量无关，发生速度很快 死亡率：1/10,000 、第一代药物及其他第二代药物 血液学危险发生率：1/15002500 Meltzer等，2000,氯氮平所致白细胞下降,金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现: 白细胞下降的例: 氯氮平: 6.7% 维思通: 0.3% 处理： 常规要求前6个月每周查血一次,金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14, No.2, 78-83,猝死,华于静(苏州广济)：8例，25175mg/d，平均150mg/d，2569岁 董淑杰(黑龙江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，数小时1天，突昏迷，心率快，死亡 傅金国(万县)：男女各1，23/53岁，5天后2月后突倒地死亡 叶杰华：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾声，晨5时突死亡，窒息？ 张成华：男40/57，125375mg/d，突呼吸困难，死亡 于宏伟(泰安复退)：男1女1，35/27岁，300350mg/d，心跳骤停 兰胜作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死 孙希昌(吉林六院)：2例，400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡,研究例数: 维思通组135例; 氯氮平152例 方法:服药后1, 2, 4, 8周进行EKG监测 结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平: 窦速: 维思通5.88% ; 氯氮平43.75% T波改变: 维思通1.48%; 氯氮平11.84% 总的异常例次: 维思通68/540(12.4%); 氯氮平363/628 (56.3%),-孟庆珍著,对心电图的影响,TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应 糖尿病,可导致其它较严重的躯体疾病 或后果的不良反应,TD发生率,1年中TD发生率 (%),Mean age 40 years,Csernansky JG, et al. N Engl J Med 2002;346:1622,维思通与氟哌啶醇,安全性肝功能,病患比例 GOT/GPT status 9.4% 90 IU/L 2.1% 200 IU/L 0.2% 400 IU/L a.至峰值的平均时间为28天,1. Beasley, Psychopharmacology(Berl) 1996;124:159-167 4. Tollefson, Am J Psychiatry 1997;154:457-465 2. Beasley, Neuropsychopharmacology 1996;14:111-123 5. Beasley, J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):13-17 3. Beasley, Eur Neuropsychopharmacol. In press 6. 喹硫平II期临床报告,奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT) 上升15，a 的比例(N=2075),喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶(sGPT/ALT) 上升的比例6 10.5%,诱发癫痫,、氯氮平 日量300毫克以下： 1% 日量300毫克-600毫克： 2.7% 日量600毫克以上： 4.4 % 、利培酮、奥兰扎平、色汀度 与安慰剂相似 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,精神分裂症患者体重增加 可能产生的后果,导致心血管疾病, 死亡率增加 增加某些癌症的危险性 造成心理社会负担 影响治疗依从性 增加患糖尿病的危险性,抗精神病药物所导致的体重增加,P = placebo; ZIP = ziprasidone; CPZ = chlorpromazine; OLZ = olanzapine; CLZ = clozapine. Sources: Allison DB et al, CINP. 1998. Allison DB et al. Am J Psychiatry. 1999;156:16861696.,Weight Gain (kg),一项汇集80个研究、30000患者的荟萃分析结果,、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关 、程度 重度：舒必利 中度：利培酮、氯丙嗪 轻度：奥兰扎平、喹硫平 几无：氯氮平 、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关,高催乳素血症：典型与非典型药物,催乳素相关不良反应,催乳素水平升高与D2受体相关, D2受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点 催乳素水平与临床表现并不完全一致 提示 催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题 所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平*、奎硫平、利培酮、氯氮平、齐哌西酮 ，利培酮相对更明显 可能与剂量相关,*Olanzapine package insert. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 1999. Quetiapine package insert. Wilmington, Del: Zeneca Pharmaceuticals; 1997. Miller DD. J Clin Psychiatry. 2000; 61(suppl 8):14-17. Ziprasidone package insert. New York, NY: Pfizer, Inc; 2001.,特定情况下的可能原因,状态 可能原因 闭经/ 精神分裂症未治疗 痛经* 怀孕 甲状腺功能减退 口服避孕药 体重减轻 应激 绝经 性功能障碍* 精神分裂症未治疗 抽烟 物质滥用 糖尿病 焦虑/抑郁 泌乳* 产后,Sources: *Dickson RA, Glazer WM. Schizophr Res. 1999;35:S75-S86. Rakel RE. Textbook of Family Practice. 4th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 1990:1194,1531-1532.,结合临床情况考虑催乳素问题,有效处理催乳素升高引起的不良反应,详细了解病史 确定可能的诱发或风险因素 根据患者情况，适当降低剂量 可以尝试低剂量多巴胺激动剂*或中药等 如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及 达营丸等其他活血化瘀类中药 重新评估或换用其他抗精神病药物,Source: *American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154(suppl 4):1-63.,Patient 1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,Risperidone 治疗时间 (days),催 乳 素 水 平 ( mcg/L),0,催乳素水平,维思通剂量,Cabergoline (.25 mg),Cabergoline (2 mg),Cabergoline (1 mg),Louise G. Cohen et al. MGH,Cabergoline(卡麦角林)可有效 治疗催乳素升高,氯氮平引起血糖异常及糖尿病,David Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89; JAMA October 24/31, 2001-Vol 286,No.18,发生率 %,追踪5年观察 N 82,36.6%,52.4%,FBG140mg/dl,糖尿病,糖尿病累积患病率 -氯氮平,(n=82),% 糖尿病诊断率,月份,Henderson DC, et al. Am J Psych 2000; 157: 975-81; Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89,奥氮平诱发血糖异常,David Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89; JAMA October 24/31, 2001-Vol 286,No.18,血糖异常发生率（FBG140mg/dl),N52,33%,1%,奥氮平,基线,6.716,4.023,2.436*,氯氮平,3.208,2.603,1.945,低效价抗精神病药物,1.989,1.638*,1.696,高效价抗精神病药物,2.436,2.546,2.436,奥氮平,0.794,1.239,1.253,利培酮,8 Months,6 Months,4 Months,排除观察前已患有糖尿病的患者，则正常人群OR值视为1,Mahmoud et al ACNP 2000.,糖尿病相对危险度(OR) - 与基线比,*P 0.1; P 0.05; P 0.001.,镇静作用 抗胆碱能不良反应 EPS,一般不良反应:影响生活质量及依从性,镇静作用对患者的影响,并非治疗作用 会掩盖某些精神病症状但不能控制 影响日常生活、工作、学习 不能从事需警觉性工作 使认知功能恶化 易跌倒，老年人尤甚, Lantz, M, J.Geriatr. Psychiatry Neurol. 9, 107-119 (1996),抗精神病药物H1受体结合率,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,镇静作用,患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最常见的不良反应 也是最影响患者日常生活的不良反应 重度：氯氮平 中度：奥氮平，喹硫平 几无：利培酮 过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因 维持治疗期造成不依从的三大副作用之一,最影响患者日常生活的不良反应是 疲倦与嗜睡,Sing Lee, Report from the Asia mental illness patient survey 调查对象为服用传统抗精神病药物的患者，中国包括氯氮平,最影响患者生活的三大副作用,镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同 镇静作用：H1，GABA，NE 抗精神病作用：DA，5-HT 镇静作用对精神病性症状无根本治疗作用 镇静作用不是抗精神病药物必备的作用,镇静作用与抗精神病作用,不同方式对全病程治疗的影响,强镇静性抗 精神病药物,弱镇静性抗精神病药物镇静剂,镇静作用加抗 精神病作用控 制急性精神症状,镇静作用无法撤除,随时撤除镇静剂抗精神病药物发挥作用,乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，认知功能受损，,认知功能良好,重返社会,X,急性期过后,抗胆碱能作用,抗胆碱能副反应能够损伤认知功能 中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵 妄，嗜睡及幻觉这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。” 美国精神科学会治疗指南，1997 中枢损害 外周损害 -记忆 -视物模糊 -学习能力 -便秘 -谵妄 -口干 -尿潴留,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,抗精神病药物M1受体结合率,重度：氯氮平 中度：奥氮平轻度：喹硫平 几无：利培酮,、典型药物EPS常见且较重：30% 、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生率与安慰 剂相似：10%